1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層與抗凝治療原則

　　合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于進(jìn)行抗凝治療前應(yīng)評(píng)估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比，只有預(yù)防血栓栓塞事件的獲益明顯超過(guò)出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動(dòng)抗凝治療。房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)水平與其基線特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎(chǔ)[7]。目前CHADS2評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具，其計(jì)分方法如表1所示[8]。隨著CHADS2評(píng)分的增高，房顫患者未來(lái)發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。若無(wú)禁忌證，所有CHADS2評(píng)分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評(píng)分為1分，可應(yīng)用阿司匹林（100mg—300mg, qd）治療，部分患者也可考慮應(yīng)用口服抗凝藥治療。CHADS2評(píng)分為0分時(shí)一般無(wú)需抗凝治療。

　　雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，為血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后，但我國(guó)大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝藥物。而在應(yīng)用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），或INR保持在無(wú)效的低水平（1.3-1.5）。導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，其中臨床醫(yī)生對(duì)于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性的認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥物華法林治療所伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)增加的過(guò)度擔(dān)憂可能是其主要原因。實(shí)際上，只要遵照相關(guān)指南原則正確掌握適應(yīng)證并按要求監(jiān)測(cè)凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠(yuǎn)超過(guò)其抗凝治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2 房顫患者的抗凝治療

　　2.1 華法林在房顫患者抗凝治療中的應(yīng)用

　　60余年以來(lái)，華法林一直廣泛應(yīng)用于臨床，在房顫患者缺血性卒中的預(yù)防中一直發(fā)揮著重要作用。該藥通過(guò)減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。

　　2.1.1 研究證據(jù)

　　迄今已有多項(xiàng)隨機(jī)化臨床研究論證了華法林在房顫患者卒中一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防中的作用，結(jié)果顯示在密切監(jiān)測(cè)INR的情況下，為中高危房顫患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林治療可以有效降低患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其療效顯著優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、以及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[9-11]。對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行薈萃分析表明[12]，華法林治療可使房顫患者發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64％，每年發(fā)生卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.7％。若僅計(jì)算缺血性卒中，應(yīng)用劑量調(diào)整的華法林治療可使其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低67％，且在預(yù)防卒中初發(fā)與復(fù)發(fā)時(shí)獲益幅度相同。華法林治療可使全因死亡率顯著降低26％，而顱內(nèi)出血發(fā)生率很低。這項(xiàng)薈萃分析同時(shí)發(fā)現(xiàn)，房顫患者應(yīng)用華法林治療過(guò)程中中斷用藥或抗凝強(qiáng)度不足可顯著增高發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2. 1.2 用藥方法

　　雖然美國(guó)等指南推薦華法林的起始治療劑量為5mg/d-10mg/d[13]，但由于種族和體重差異，我國(guó)人群達(dá)到INR目標(biāo)值所需的華法林劑量可能低于歐美國(guó)家患者，因此在應(yīng)用華法林治療時(shí)應(yīng)從較低劑量（如1.5mg/d-3.0mg/d）開(kāi)始。初始劑量治療INR不達(dá)標(biāo)時(shí)，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)檢測(cè)INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值。特殊人群（如老年人、體質(zhì)虛弱、營(yíng)養(yǎng)不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進(jìn)行手術(shù)治療、或正在服用可增強(qiáng)華法林作用的藥物者）應(yīng)從更低劑量（如<1.5mg/d）開(kāi)始用藥。

　　在應(yīng)用華法林治療過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量，將INR控制在2.0-3.0之間。雖然上述INR的目標(biāo)值主要來(lái)自于歐美國(guó)家的臨床研究結(jié)果，但目前并無(wú)證據(jù)顯示中國(guó)患者需要采用較低的INR目標(biāo)值。若INR不達(dá)到上述范圍，可能會(huì)因抗凝作用不足而不能有效的預(yù)防血栓栓塞事件。一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林治療時(shí)宜采用較低的INR目標(biāo)值（1.8-2.5），但這一觀點(diǎn)缺乏大型臨床研究證據(jù)。隊(duì)列研究提示，接受華法林治療的房顫患者，INR在1.5-2.0范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。因此，本共識(shí)推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0-3.0）。

　　INR的監(jiān)測(cè)頻度應(yīng)視患者具體情況而定。應(yīng)用華法林治療初期，至少應(yīng)每3-5日檢測(cè)一次INR。當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)值、華法林劑量相對(duì)固定后，每4周檢測(cè)一次即可。如患者在接受華法林治療過(guò)程中患者應(yīng)用了可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加檢測(cè)頻度，并視情況對(duì)華法林劑量做出調(diào)整。增強(qiáng)華法林抗凝作用的常用藥物主要包括：抗血小板藥，非甾體類抗炎藥, 奎尼丁，水合氯醛，氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁等。一些廣譜抗菌素可因減少維生素K的合成而增強(qiáng)華法林的作用。減弱華法林抗凝作用的常用藥物包括：苯巴比妥，苯妥英鈉，維生素K，雌激素，制酸劑，緩瀉劑，利福平，氯噻酮，螺內(nèi)酯等。一些中藥（如丹參、人參、當(dāng)歸、銀杏等）可對(duì)華法林的抗凝作用產(chǎn)生明顯影響，故同時(shí)接受中藥治療時(shí)亦應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜等）也可增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過(guò)程中也需予以注意。

　　2.1.3 INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理

　　在華法林治療過(guò)程中，若患者INR高于目標(biāo)值或出現(xiàn)出血性并發(fā)癥，應(yīng)予以積極處理。具體處理方法參見(jiàn)表2。

　　2.1.4 禁忌證

　　下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動(dòng)性消化性潰瘍；6）妊娠；7）其他出血性疾病。

　　2.1.5 局限性

　　雖然華法林的抗凝效果肯定，但該藥也存在一些局限性。首先，不同個(gè)體之間應(yīng)用華法林后凝血機(jī)制受影響的程度存在很大差異且無(wú)法預(yù)測(cè)，因此其有效劑量變異幅度較大。其次，該藥的抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，在用藥過(guò)程中需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能并及時(shí)調(diào)整藥物劑量，這可影響患者長(zhǎng)期治療的依從性。建立健全房顫門診或抗凝治療門診，由經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師對(duì)接受抗凝治療的房顫患者進(jìn)行系統(tǒng)化管理，有助于在一定程度上克服其局限性。

　　2.1.6 應(yīng)用口服抗凝藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

　　抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并據(jù)評(píng)估結(jié)果確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡(jiǎn)便可靠的方案（表3）。評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

　　需要指出的是，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的靜獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2評(píng)分≥2分）仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌證。對(duì)于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，并需進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。華法林治療的初始劑量宜更低（1.0mg/d-1.5mg/d），對(duì)凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻度亦應(yīng)增加。啟動(dòng)華法林治療時(shí)或調(diào)整劑量期間需要每1-2日檢測(cè)INR，INR達(dá)標(biāo)后每2周檢測(cè)1次。

　　2.2 INR的即時(shí)檢測(cè)與患者自我管理

　　按要求監(jiān)測(cè)INR是房顫患者安全有效的抗凝治療的重要保障。目前我國(guó)房顫患者的INR檢測(cè)主要在醫(yī)院的中心實(shí)驗(yàn)室完成，這種模式雖然能夠保證監(jiān)測(cè)質(zhì)量，但因流程較為復(fù)雜、等候時(shí)間較長(zhǎng)、需使用靜脈血標(biāo)本等局限性，在一定程度上影響了患者的依從性。新近我國(guó)開(kāi)始引進(jìn)INR即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（point-of-care test, POCT），該技術(shù)易于操作，只需一滴指血，可即時(shí)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，大大簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程，為INR的門診、急診快速檢測(cè)以及患者家庭監(jiān)測(cè)提供了便利。臨床研究顯示，與每月進(jìn)行一次高質(zhì)量的臨床檢測(cè)相比，服用華法林的患者應(yīng)用POCT技術(shù)進(jìn)行家庭自我監(jiān)測(cè)同樣有效[14]。

　　規(guī)范化的POCT技術(shù)操作時(shí)保證檢測(cè)結(jié)果可靠性的關(guān)鍵，因此需對(duì)POCT儀器使用者進(jìn)行必要的技術(shù)培訓(xùn)，確保其技術(shù)操作的標(biāo)準(zhǔn)化。若發(fā)現(xiàn)POCT結(jié)果異常增高或降低，建議在醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室采集靜脈血復(fù)核檢測(cè)結(jié)果，并視情況對(duì)抗凝治療方案作出必要的調(diào)整。

　　歐美國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)表明，建立房顫?？崎T診或抗凝治療門診是提高房顫患者抗凝治療覆蓋率、預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥的有效措施。目前我國(guó)部分大型醫(yī)院已對(duì)此進(jìn)行了有益的嘗試與探索，并取得了較好效果，值得在國(guó)內(nèi)大中型醫(yī)院繼續(xù)推廣。

　　2.3 阿司匹林在預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件中的作用

　　關(guān)于阿司匹林用于房顫患者血栓栓塞事件的價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。雖然一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)較低（CHADS2評(píng)分0-1分）者可考慮選擇阿司匹林治療，但這一建議缺乏充分證據(jù)。新近一項(xiàng)納入132,372例非瓣膜性房顫患者的大型隊(duì)列研究提示，無(wú)論阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用或與華法林聯(lián)合應(yīng)用，均不具有顯著的抗栓療效，卻增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，關(guān)于阿司匹林在房顫患者血栓事件預(yù)防中的作用仍有待進(jìn)一步探討。

　　2.4 新型口服抗凝劑

　　新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。目前正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、IX因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯以及直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班與阿哌沙班。新型口服抗凝藥物治療過(guò)程中無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，更便于患者長(zhǎng)期治療。

　　2.4.1 達(dá)比加群酯

　　直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯作用于凝血酶（即IIa因子）發(fā)揮抗凝療效[16, 17]。達(dá)比加群酯為前體藥物，其活性形式是達(dá)比加群。RE-LY研究(Randomized evaluation of long term anticoagulant therapy)提供了達(dá)比加群酯在房顫患者長(zhǎng)期抗凝治療中的臨床證據(jù)[18]。該研究旨在評(píng)估房顫患者應(yīng)用兩種劑量的達(dá)比加群的療效和安全性及其與華法林的比較。共入選18,113例患者，研究前6個(gè)月之內(nèi)經(jīng)心電圖證實(shí)存在房顫，受試者CHADS2評(píng)分平均為2.1。將患者隨機(jī)分為三組，分別接受達(dá)比加群酯110mg bid、150mg bid以及華法林治療，根據(jù)INR值（目標(biāo)值2.0-3.0）調(diào)整華法林劑量，中位數(shù)隨訪時(shí)間2.0年。研究結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯110 mg bid組、150 mg bid組和華法林組一級(jí)有效性終點(diǎn)（卒中或體循環(huán)血栓）發(fā)生率分別為1.53％、1.11％、1.69％。華法林組的一級(jí)安全性終點(diǎn)（大出血）發(fā)生率高于達(dá)比加群酯110 mg組（p=0.003），但達(dá)比加群150 mg組與華法林組大出血事件發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.31）。在二級(jí)終點(diǎn)卒中發(fā)生率方面，達(dá)比加群酯150mg組低于華法林組（p＜0.001），但110 mg組與華法林組比較沒(méi)有減少卒中發(fā)生率（p=0.41）。本研究提示，在房顫患者中應(yīng)用達(dá)比加群酯（150 mg bid）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似；達(dá)比加群酯劑量為110 mg bid時(shí)出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。

　　達(dá)比加群酯治療過(guò)程中無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，但對(duì)于高齡（≥75歲）、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以免引起嚴(yán)重出血事件[19,20]?！?.4.2 利伐沙班

　　利伐沙班對(duì)游離型和結(jié)合型Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用，因而具有顯著的抗凝療效[21-24]。ROCKET-AF研究（Rivaroxaban once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation）對(duì)利伐沙班預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的療效進(jìn)行了評(píng)估[25]。該研究采用隨機(jī)化、雙盲、雙模擬、臨床終點(diǎn)事件驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)，旨在論證利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中事件方面的療效不劣于華法林。共納入14,264例受試者，入選的房顫患者均有卒中、短暫腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞病史、或存在至少2種發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（包括慢性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿?。?。將受試者隨機(jī)分配至利伐沙班組（20 mg qd）或華法林組（根據(jù)INR[目標(biāo)值為2.0-3.0]調(diào)整華法林劑量），隨訪至共發(fā)生405次主要終點(diǎn)事件時(shí)研究結(jié)束。結(jié)果顯示，與調(diào)整劑量的華法林組患者相比，利伐沙班組主要有效性終點(diǎn)事件（卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件）發(fā)生率降低21％（p<0.001）；利伐沙班組患者血管性死亡、卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞發(fā)生率降低14％（p=0.034），且出血性卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件發(fā)生率均顯著降低。在安全性終點(diǎn)方面，利伐沙班組患者大出血和有臨床意義的非大出血事件發(fā)生率與華法林組相當(dāng)（p=0.442）。利伐沙班治療組患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率降低33％（p=0.019），關(guān)鍵器官出血發(fā)生率降低31％（p=0.007），出血相關(guān)死亡減少50％（p=0.003）?，F(xiàn)有證據(jù)表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。

　　2.4.3 阿哌沙班

　　阿哌沙班是另一種直接X(jué)a因子抑制劑。AVERROES研究（Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent strokes in AF patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment）表明，對(duì)于不適于華法林治療的患者，應(yīng)用阿哌沙班能夠較阿司匹林更為有效的預(yù)防卒中與全身血栓栓塞事件，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)[26]。該研究共納入5,599例至少存在1種卒中危險(xiǎn)因素且不適合接受華法林治療的房顫患者，隨機(jī)分為阿哌沙班（5 mg，b.i.d）治療或阿司匹林（81~324 mg/d）治療，平均隨訪期為1.1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組患者主要終點(diǎn)(卒中和體循環(huán)栓塞)發(fā)生率為每年1.6％，顯著低于阿司匹林組（每年3.7％，p<0.001）。阿哌沙班組與阿司匹林組大出血發(fā)生率相似（分別為每年1.4％與1.2％，p=0.57）。由于中期分析結(jié)果顯示阿哌沙班組獲益幅度顯著優(yōu)于阿司匹林組，本研究被提前終止。ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)研究采用雙盲雙模擬隨機(jī)化對(duì)照研究設(shè)計(jì)，其主要目的旨在論證阿哌沙班預(yù)防主要復(fù)合終點(diǎn)（缺血性或出血性卒中與體循環(huán)栓塞）的療效不劣于華法林，次要目標(biāo)是探討阿哌沙班是否較華法林更為有效的預(yù)防由缺血性或出血性卒中、體循環(huán)栓塞以及全因死亡所組成的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生[27]。共納入18,201例具有卒中高危因素的房顫患者，將其隨機(jī)分配至阿哌沙班（5 mg，bid，部分患者應(yīng)用劑量為2.5 mg，bid）治療組或劑量調(diào)整的華法林治療組（INR目標(biāo)值為2.0-3.0），最短治療時(shí)間為12個(gè)月。平均隨訪1.8年后顯示，與華法林組相比，阿哌沙班可使主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低21％（p<0.001），嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)降低31％(p<0.001)，全因死亡率降低11％（p=0.047），出血性腦卒中減少49％（p<0.001），顱內(nèi)出血減少58％（p<0.001）。這一研究結(jié)果表明，與調(diào)整劑量的華法林相比，阿哌沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率與出血事件危險(xiǎn)性，并降低全因死亡率。

　　毋庸置疑，新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了安全有效的新選擇。然而，由于此類藥物上市時(shí)間尚短，仍需加強(qiáng)上市后安全性監(jiān)測(cè)并積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。此外，迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床研究證據(jù)主要來(lái)自于非瓣膜性房顫患者，關(guān)于其在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后患者的應(yīng)用價(jià)值尚有待探討，這些患者的抗凝治療仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林。在我國(guó)（特別是經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)）仍然存在為數(shù)眾多的瓣膜性房顫患者，因而華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應(yīng)用價(jià)值。在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者。

　　3 特殊人群的抗凝治療

　　目前關(guān)于特殊人群抗凝治療的研究證據(jù)主要來(lái)自于關(guān)于華法林的臨床試驗(yàn)，在此領(lǐng)域尚缺乏關(guān)于新型口服抗凝劑的大型臨床研究。參照2010年歐洲房顫治療指南[7]，對(duì)特殊人群的抗凝治療作出如下推薦：

　　3.1 圍手術(shù)期抗凝治療

　　正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素過(guò)渡性治療。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個(gè)半衰期）停用華法林，使INR降低至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。對(duì)于植入機(jī)械心臟瓣膜或存在其他血栓高危因素的房顫患者圍術(shù)期的抗凝治療尚存爭(zhēng)議，一般認(rèn)為應(yīng)停用華法林并使用低分子量肝素或普通肝素進(jìn)行過(guò)渡性抗凝治療。

　　3.2 穩(wěn)定型心絞痛與外周動(dòng)脈疾病

　　房顫患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí)，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學(xué)者建議為此類患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)一步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定性冠心病患者單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。

　　3.3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)

　　不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷；金屬裸支架4周，藥物洗脫支架6-12個(gè)月）可顯著降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)房顫患者合并上述情況時(shí)，在華法林治療基礎(chǔ)上加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療亦可減少血栓栓塞事件的發(fā)生。現(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個(gè)月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個(gè)月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。

　　若無(wú)禁忌證，非ST抬高心肌梗死患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷進(jìn)行雙重抗血小板療法。若患者伴有房顫且具有中至高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，還需同時(shí)進(jìn)行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個(gè)月。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護(hù)劑）治療12個(gè)月。此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長(zhǎng)期治療。

　　急性ST段抬高心肌梗死需應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當(dāng)患者具有高血栓負(fù)荷時(shí)，可臨時(shí)給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在INR>2時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。此類患者的中長(zhǎng)期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。

　　3.4 急性缺血性卒中

　　迄今關(guān)于缺血性卒中急性期抗栓治療的研究尚少。急性腦卒中常作為房顫患者的首發(fā)表現(xiàn)，且心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高，然而在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療。發(fā)病2周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開(kāi)始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。

　　3.5 心房撲動(dòng)

　　回顧性研究顯示，心房撲動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與房顫患者相同，因此應(yīng)遵循房顫患者的抗栓治療原則對(duì)此類患者進(jìn)行處理。

　　3.6 房顫復(fù)律

　　在房顫持續(xù)時(shí)間>48小時(shí)或持續(xù)時(shí)間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前建議行經(jīng)食道超聲檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無(wú)條件進(jìn)行經(jīng)食道超聲檢查時(shí)應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）進(jìn)行至少3周的抗栓治療。由于復(fù)律后常存在左心房功能障礙（心房頓抑），患者發(fā)生心房?jī)?nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，故復(fù)律后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行約4周的抗凝治療。房顫發(fā)作<48小時(shí)的患者可直接進(jìn)行心臟復(fù)律，但須同時(shí)應(yīng)用普通肝素預(yù)防血栓。具有腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中應(yīng)在復(fù)律后開(kāi)始應(yīng)用口服抗凝藥物并持續(xù)終生，無(wú)血栓栓塞高危因素者中無(wú)需常規(guī)應(yīng)用口服抗凝藥物。房顫發(fā)生>48小時(shí)且伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，且在復(fù)律前應(yīng)用肝素治療，復(fù)律后繼續(xù)口服抗凝藥物治療。口服抗凝治療的持續(xù)時(shí)間（4周或終生）取決于患者是否存在腦卒中的高危因素。

　　4 結(jié)語(yǔ)

　　腦卒中等血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫患者致死致殘的主要原因，合理的抗凝治療對(duì)于改善房顫患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。雖然國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均建議為高危房顫患者進(jìn)行血栓預(yù)防治療，但迄今多數(shù)患者并未得到相應(yīng)處理，因此在今后臨床工作中應(yīng)著力加強(qiáng)房顫患者的規(guī)范化抗凝治療，降低血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性。新型口服抗凝藥物的臨床應(yīng)用將為房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供新手段。這些藥物具有用法簡(jiǎn)便、藥代動(dòng)力學(xué)特性穩(wěn)定、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、藥物作用較少受食物和其他藥物影響等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于有效提高房顫患者的抗凝治療覆蓋率和依從性必將起到積極促進(jìn)作用。