高傳玉：慢性缺血性心力衰竭患者的抗血小板和抗凝治療

zhaoeliteD 2017-01-06

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一、心力衰竭流行病學(xué)資料

慢性心力衰竭（CHF）普通人群患病率為1％～2％；65歲以上為6％～10％。心力衰竭（心衰）診斷后，一年內(nèi)死亡率高達(dá)30％～40％。心衰患者每年腦卒中發(fā)生率1.5％，重度心衰每年為4％，而這類(lèi)患者的抗栓（抗凝和抗血小板）治療一直存在爭(zhēng)議。SAVE研究顯示，心衰患者EF越低，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越高；EF每下降5％，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)就增高18％。SOLVD的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，女性EF每降低10％，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)就增高58％，但男性的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)未顯著增高。急性心肌梗死（AMI）附壁血栓發(fā)生率18％～20％；梗死后左室室壁瘤附壁血栓發(fā)生率高50％，其發(fā)生率與EF、梗死面積大小和并發(fā)心房顫動(dòng)（AF）相關(guān)，多發(fā)生在1周至3個(gè)月內(nèi)。另外，約5％～35％AMI可發(fā)生VTE，2％～3％發(fā)生急性肺栓塞。尸解和外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)梗死后左室室壁瘤患者左室附壁血栓高達(dá)50％。

1. 風(fēng)濕性瓣膜病并血栓栓塞

這是心衰并發(fā)血栓栓塞常見(jiàn)病因之一，主要見(jiàn)于二尖瓣狹窄。二尖瓣狹窄伴竇性心律時(shí)血栓栓塞年發(fā)生率為1.5％～4.7％，伴房顫時(shí)則增至12％～20％，甚至有報(bào)道高達(dá)32％。其發(fā)生率的高低與瓣口面積無(wú)關(guān)，與年齡、左房大小及有無(wú)房顫有關(guān)，最主要的危險(xiǎn)是并發(fā)房顫及既往有過(guò)血栓栓塞史。并發(fā)房顫者血栓的危險(xiǎn)性增加9～18倍；栓塞后再次栓塞的發(fā)生率高達(dá)65％，且大多發(fā)生在栓塞后的6～12個(gè)月。血栓栓塞患者中75％有房顫。

2. 非瓣膜性房顫與血栓栓塞

房顫患者發(fā)生的卒中，大部分（2/3以上）是由于心房?jī)?nèi)血栓脫落導(dǎo)致的腦栓塞。老年房顫患者年血栓栓塞的發(fā)生率為5％～6％，比無(wú)房顫者高6倍。房顫合并卒中的高危因素包括：左房大、左心功能減退、高血壓、糖尿病、卒中史、頸動(dòng)脈狹窄、腦血管疾病、主動(dòng)脈粥樣硬化等。

3. 穩(wěn)定性心肌病與血栓栓塞

本病在擴(kuò)大的心房和心室腔易形成附壁血栓，主要在左室，右室少見(jiàn)。尸解發(fā)現(xiàn)附壁血栓發(fā)生率為53％～75％。年血栓栓塞的發(fā)生率在竇性心律者為2％～3％，當(dāng)心衰合并房顫時(shí)增至16％～20％，與其他心臟病合并房顫時(shí)的發(fā)生率相似。此外，肺栓塞發(fā)生率為5％～10％。

4. 心臟瓣膜置換與血栓栓塞

血栓栓塞年發(fā)生率，生物瓣為1％～3％，機(jī)械瓣為34％～42％。

二、發(fā)生血栓栓塞的機(jī)理

發(fā)生血栓栓塞的機(jī)制包括：1. 微循環(huán)血流緩慢致組織缺氧，造成組織與血管一系列損傷，促其釋放大量組織因子如TNF、LI1和其他細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致促血小板活化因子增加，增加了血小板的聚集、趨化，并可激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)或?qū)е卵ㄐ纬桑?. 心衰時(shí)局部組織損傷使抗凝血酶和蛋白C等抗凝因子釋放減少；血流緩慢又使凝血因子不能及時(shí)沖淡，致心衰患者產(chǎn)生高凝狀態(tài)。心衰時(shí)，心腔內(nèi)血流緩慢、湍流以及心腔擴(kuò)大、室壁運(yùn)動(dòng)減弱；外周靜脈血液回流緩慢，因而容易引起VTE、繼而引起肺栓塞；具有高凝狀態(tài)。

三、慢性心衰患者需要抗凝嗎？

慢性心衰合并房顫需要抗凝治療是毋庸置疑的。2006年ACC/AHA/ESC心房顫動(dòng)處理指南給出了ⅠA類(lèi)指征；2008年ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南為ⅠA類(lèi)指征。然而，慢性心衰合并竇性心律患者是否抗凝難以抉擇。臨床研究顯示，抗凝治療并未使心衰患者獲益。

2012年，ESC指南建議對(duì)非瓣膜性房顫的血栓栓塞預(yù)防更新：

1. 抗凝治療推薦用于全部房顫患者，除非患者卒中風(fēng)險(xiǎn)極低（年齡＜65歲，不分性別），或者合并可能治療的禁忌證（Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證證據(jù)水平A）。

2. 抗凝藥物的選擇應(yīng)當(dāng)基于患者發(fā)生卒中/血栓出血的風(fēng)險(xiǎn)以及凈臨床收益。

3. 推薦采用CHA₂DS₂-VASc評(píng)分以評(píng)估非瓣膜性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證證據(jù)水平A）。

4. 對(duì)于CHA₂DS₂-VASc評(píng)分＝0的患者（年齡＜65歲的孤立房顫老年患者）單用阿司匹林發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)與口服抗凝藥物相似（Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證，證據(jù)水平B）。

5. 對(duì)于CHA₂DS₂-VASc評(píng)分≥2的患者，若無(wú)禁忌證，口服抗凝治療，采用維生素K拮抗劑（INR＝2.0～3.0），或直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群），或Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班）（Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證，證據(jù)水平A）。

6. 對(duì)于CHA₂DS₂-VASc評(píng)分＝1的患者，基于出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果及患者醫(yī)院，口服抗凝治療應(yīng)當(dāng)采用：維生素K拮抗劑（INR＝2.0～3.0），或直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群），或因子Ⅹa抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班）（Ⅱa類(lèi)適應(yīng)證，證據(jù)水平A）。

7. 女性患者，年齡＜65歲，患孤立房顫（CHA₂DS₂-VASc評(píng)分＝1，由于性別之故），卒中風(fēng)險(xiǎn)降低，可能無(wú)需治療（Ⅱa類(lèi)適應(yīng)證，證據(jù)水平B）。

8. 當(dāng)患者拒絕接受口服抗凝藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮抗血小板治療，使用阿司匹林75～100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd，或者阿司匹林75～325 mg qd（此時(shí)療效更差）（Ⅱa類(lèi)適應(yīng)證，證據(jù)水平B）。

四、CHF抗凝治療：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足

SOLVD研究與SAVE研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者服用華法林可以顯著降低全因死亡率與再住院率，但血栓栓塞事件發(fā)生率并未降低。V-HeFT試驗(yàn)與SCD-HeFT試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)華法林治療可使心力衰竭患者獲益。WATCH研究發(fā)現(xiàn)華法林、阿司匹林和氯吡格雷對(duì)于不良心血管事件的預(yù)防是相同的。但是HF患者抗凝和抗血小板治療對(duì)預(yù)后的影響仍是不確定。

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2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南對(duì)抗拴治療的建議具體如下：

1. 慢性心衰出現(xiàn)血栓栓塞事件發(fā)生率較低，每年1％～3％，一般無(wú)需常規(guī)抗凝或抗血小板治療。單純擴(kuò)張型心肌病患者伴心衰，如無(wú)其他適應(yīng)證，不需應(yīng)用阿司匹林。如心衰患者伴其他基礎(chǔ)疾病，或伴各種血栓栓塞的高危因素，視具體情況應(yīng)用抗血小板和（或）抗凝藥物，應(yīng)用方法參見(jiàn)相關(guān)指南。

2. 動(dòng)脈粥樣硬化疾病并慢性心衰：可單用阿司匹林100～300 mg，ACS起始阿司匹林300 mg 1～7天或更長(zhǎng)，氯吡格雷首劑300 mg，之后阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg合用，持續(xù)用藥時(shí)間按ACS指南。

3. 非動(dòng)脈粥樣硬化疾病慢性心衰并房顫：華法林起始2～5 mg/日，每2～3天檢測(cè)一次INR，INR值達(dá)2.0～3.0左右。隨后可酌情每月或數(shù)月檢測(cè)一次INR，定期檢查血小板和肝功能。

4. 動(dòng)脈粥樣硬化疾病慢性心衰并房顫：1）無(wú)AF，單用阿司匹林100～300 mg；2）ACS，阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg；3）無(wú)或有AF，阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg；4）血栓高危，阿司匹林100 mg（氯吡格雷）＋適量華法林，使INR達(dá)2.0～3.0左右；5）PCI 1～6月，阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg，適量華法林，使INR達(dá)＜2.5左右；PCI術(shù)后1年，華法林，使 INR達(dá)2.0～3.0左右，維持；6）動(dòng)脈粥樣硬化疾病心衰合并心腔血栓、血栓栓塞史或VTE：阿司匹林100 mg＋適量華法林，急性期并用肝素3～5天，使APTT為正常對(duì)照的1.5～2倍，INR達(dá)2.0～3.0左右。

5. 人工心臟瓣膜置換術(shù)后、風(fēng)心病及有血栓栓塞史均應(yīng)使用華法林，使INR達(dá)2.5～3.5。

6. 單純DCM不合并AF患者不需要進(jìn)行常規(guī)抗凝抗血小板治療。

ACTIVE-Ⅰ研究是評(píng)價(jià)高血壓患者合并心房纖顫患者在抗高血壓藥物厄貝沙坦（一種血管緊張素受體拮抗劑ARB），比較華法林、氯吡格雷＋阿司匹林或單用阿司匹林對(duì)臨床預(yù)后的影響。該研究入選9016例持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者，且患者至少合并以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素：1. 年齡≥75歲；2. 合并高血壓并正接受治療；3. 既往有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）栓塞史；4. 左室射血分?jǐn)?shù)＜45％；5. 周?chē)芗膊。韧兄車(chē)鷦?dòng)脈血運(yùn)重建史、下肢或足截肢史，或合并間歇性跛行及踝臂收縮壓之比＜0.9）；6. 年齡在55～74歲，合并需要藥物治療的糖尿病，或既往有明確的心肌梗死或冠心病史?；颊呷脒x時(shí)收縮壓≥110 mm Hg但＜160 mm Hg，既往未使用ARB，并對(duì)ARB無(wú)不耐受情況。入選患者隨機(jī)接受150～300 mg/d厄貝沙坦或安慰劑治療，平均隨訪4.1年。兩種主要復(fù)合終點(diǎn)分別為：1. 首次發(fā)生卒中、心肌梗死或心血管死亡；2. 首次發(fā)生卒中、心肌梗死、心血管死亡或心衰住院。研究發(fā)現(xiàn)房顫合并血栓栓塞的高危人群預(yù)防卒中或栓塞應(yīng)用華法林優(yōu)于阿司匹林＋氯吡格雷，阿司匹林＋氯吡格雷又優(yōu)于單用阿司匹林。新型抗凝藥物可以替代華法林。

五、總結(jié)

房顫患者要根據(jù)CHA₂DS₂-VASc評(píng)分考慮抗凝方案；心力衰竭合并房顫、心衰伴陳舊性血栓栓塞史、心衰伴左室可移動(dòng)的血栓、MI伴附壁血栓（有或無(wú)心衰）、心衰合并EF＜35％的患者需要抗凝治療。急慢性心衰合并竇性心律心衰患者不建議口服抗凝藥。單純DCM不合并AF者不需要常規(guī)抗凝抗血小板治療。房顫合并血栓栓塞的高危人群預(yù)防卒中或栓塞應(yīng)用華法林優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板，雙聯(lián)抗血小板又優(yōu)于單用阿司匹林。新型口服抗凝藥物可替代華法林。

醫(yī) 師簡(jiǎn) 介

高傳玉
河南省人民醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

現(xiàn)任河南省人民醫(yī)院心血管病內(nèi)科主任，內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)部主任，河南省心血管介入診療技術(shù)質(zhì)量控制中心主任。曾獲河南省跨世紀(jì)學(xué)術(shù)、技術(shù)帶頭人，全國(guó)綜合醫(yī)院百佳優(yōu)秀醫(yī)生，全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者等榮譽(yù)，獲國(guó)務(wù)院特殊津貼。共撰寫(xiě)論文80余篇，編寫(xiě)專(zhuān)著5部。研究方向：冠心病的診斷和治療期心力衰竭的診斷和治療心臟重癥救治和康復(fù)。

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