藥理的相關(guān)知識(shí)

一、藥理學(xué)性質(zhì)與任務(wù)

藥物(drug,pharmakon) 用途，作用形式，化學(xué)物理性質(zhì)：
    藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。
研究?jī)?nèi)容(范疇)：
藥物與機(jī)體（包括病原體）之間相互作用的規(guī)律及其原理。
研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律，稱藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥效學(xué)(pharmacodynamics)。
研究機(jī)體對(duì)藥物的影響規(guī)律，稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)。
學(xué)科任務(wù)：
1.闡明藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制，同時(shí)也要闡明藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄等過(guò)程中藥物效應(yīng)及血藥濃度隨時(shí)間消長(zhǎng)的規(guī)律；
2.以藥理學(xué)理論指導(dǎo)臨床合理用藥；
3.為尋找新藥或老藥新用提供線索；
4.為闡明生物機(jī)體的生物化學(xué)及生物物理現(xiàn)象提供科學(xué)資料。藥理學(xué)(pharmacology)研究?jī)?nèi)容，學(xué)科地位。
    藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體(包括病原體)間相互作用的規(guī)律及其原理的一門(mén)以生理學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為臨床合理用藥、防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。
橋梁學(xué)科：
1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)
2.醫(yī)學(xué)與藥學(xué)
3.中醫(yī)（傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)）與西醫(yī)(現(xiàn)代醫(yī)學(xué))
二、藥理學(xué)的發(fā)展史(自學(xué))

第一節(jié):藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用(drug action)
嚴(yán)格地說(shuō)是指藥物對(duì)機(jī)體最初最原始的影響，實(shí)際上常與它所引起機(jī)體在功能或形態(tài)上的效應(yīng)互相通用。這是因?yàn)榇蟛糠炙幬锏淖饔弥两袢晕磁?
藥理效應(yīng)(pharmacological effect)
藥物作用后機(jī)體所產(chǎn)生的一系列繼發(fā)反應(yīng)。
類(lèi)比: 手按動(dòng)開(kāi)關(guān), 電風(fēng)扇旋轉(zhuǎn), 后又產(chǎn)生風(fēng).
按動(dòng)開(kāi)關(guān)是作用, 風(fēng)扇旋轉(zhuǎn)及風(fēng)的出現(xiàn)是效應(yīng).
例如去甲腎上腺素對(duì)血管的作用是激活血管平滑肌細(xì)胞的α受體，其效應(yīng)是所繼發(fā)的血管收縮及血壓上升。
藥物作用(效應(yīng))的基本表現(xiàn)：
興奮(excitation)，亢進(jìn)（augmentation）
或抑制(inhibition), 麻痹（paralysis）
作用后引起機(jī)體某項(xiàng)(些)功能的提高稱為興奮，功能降低稱為抑制。
過(guò)度興奮轉(zhuǎn)為衰竭（failure），是另外一種性質(zhì)的抑制。
例如精神振奮和鎮(zhèn)靜思睡分別是大腦興奮和抑制的表現(xiàn)，飲茶失眠，服安定思睡。
同一藥物對(duì)不同器官的作用可能引起性質(zhì)相反的效應(yīng)，例如嗎啡抑制痛覺(jué)通路及呼吸中樞，卻興奮胃腸道、膽道及泌尿道平滑肌。
藥物作用所扮演的角色：調(diào)節(jié)機(jī)體器官原有功能的水平。
藥物對(duì)機(jī)體發(fā)生作用的過(guò)程中，藥物是外因，機(jī)體是內(nèi)因外因通過(guò)內(nèi)因而發(fā)揮作用，即通過(guò)影響機(jī)體細(xì)胞所固有的生理功能而發(fā)揮作用。不能憑空產(chǎn)生新的作用
選擇性(selectivity)是指藥物對(duì)機(jī)體所能作用的范圍與廣度。作用范圍窄，特異性強(qiáng)，選擇性高；相反，作用廣泛則選擇性低。各有優(yōu)缺點(diǎn)。具體情況具體分析。有時(shí)不以人們的意志所轉(zhuǎn)移。
藥物效應(yīng)的臨床表現(xiàn)：
治療效果(療效therapeutic effect)：
凡符合用藥目的或能達(dá)到治效果的效應(yīng)叫做治療效果。
不良反應(yīng)(adverse (untoward) reaction)：
不符合用藥目的，甚或給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。
在多數(shù)情況下，這兩種后果會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，這是藥物作用的兩重性。是由于藥物的選擇性低所致。

二、治療效果(作用,方式)

⑴對(duì)因治療(etiological treatment)用藥目的在于消除原發(fā)致病因子的稱為對(duì)因治療，或稱治本。例如抗生素殺滅體內(nèi)致病微生物。
補(bǔ)充治療(supplement therapy)補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)不足的治療方式。也可以糾正發(fā)病原因，但引起缺乏癥的原發(fā)病灶并未除去，因此嚴(yán)格地說(shuō)與對(duì)因治療還有一定差別。
⑵對(duì)癥治療(symptomatic treatment)用藥目的在于改善疾病癥狀叫做對(duì)癥治療，或稱治標(biāo)。雖然不能消除病因，但能解除病人痛苦，在某些情況下甚至是必不可少的。例如休克、心力衰竭、腦水腫、驚厥、哮喘等情況就必需立即采取有效的對(duì)癥治療，此時(shí)對(duì)癥治療比對(duì)因治療更為迫切。

三、不良反應(yīng)

１．副反應(yīng)(side reaction)
副反應(yīng)是藥物固有的效應(yīng)，是指藥物在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的作用，對(duì)病人可能帶來(lái)不適或痛苦，一般都較輕微，多是可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的藥理基礎(chǔ)是藥物作用選擇性低。當(dāng)某一效應(yīng)被用為治療目的時(shí)，其它效應(yīng)就成了副作用。因此副作用是隨治療目的而改變的。

2．毒性反應(yīng)(toxic reaction)
毒性反應(yīng)的性質(zhì)各藥不同。但一般是藥物過(guò)量(劑量過(guò)大)時(shí)藥理作用的延伸，是可以預(yù)知的，一般比較嚴(yán)重。因此企圖增加劑量以增強(qiáng)藥物的療效是有限度的，有時(shí)是十分危險(xiǎn)的。毒性反應(yīng)可能立即發(fā)生，也可能在長(zhǎng)期蓄積后逐漸產(chǎn)生。前者稱為急性毒性(acute toxicity)，后者稱為慢性毒性(chronic toxicity)。此外，某些藥物可能有(特殊毒性反應(yīng))致畸胎（teratogenesis）、致癌(carcinogenesis)、致突變(mutagenesis)等作用，必須警惕。

3.后遺效應(yīng)(residual(after) effect)
是指停藥以后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。后遺效應(yīng)可能非常短暫，例如服用巴比妥類(lèi)催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象；也可能比較持久，例如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，由于對(duì)垂體前葉的負(fù)反饋?zhàn)饔靡鹉I上腺皮質(zhì)萎縮，一旦停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。少數(shù)藥物可以引起永久性器質(zhì)性害，例如大劑量呋喃苯胺酸、鏈霉素等可以引起永久性耳聾。
4．停藥反應(yīng)（withdrawal reaction）
突然停藥后原有原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)（rebound reaction）
5. 變態(tài)反應(yīng) （allergic reaction, allergy）
異常的免疫反應(yīng)。又稱過(guò)敏反應(yīng)（hypersensitive reaction）
6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)
特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān), 如紅細(xì)胞內(nèi)缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase)的人使用伯氨喹后引起急性溶血性貧血.

 

第二節(jié):藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量反應(yīng)及質(zhì)反應(yīng): 描述藥理效應(yīng)強(qiáng)弱的指標(biāo)。
量反應(yīng)(graded response)：藥理效應(yīng)可以用數(shù)或量分級(jí)表示者，叫做量反應(yīng)。如心率、血壓、排鈉量等。
質(zhì)反應(yīng)(all or none response，quantal response)：藥理效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性（全或無(wú)）表示者叫做質(zhì)反應(yīng)。
例如生存或死亡、驚厥或不驚厥等。
量效關(guān)系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。在理論上有助于說(shuō)明藥物作用的性質(zhì)，在實(shí)踐上可以為臨床用藥提供參考數(shù)值。藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的增加而增加，二者間的規(guī)律性變化叫做量效關(guān)系(dose- effect relationship)。
量反應(yīng)的量效曲線
縱座標(biāo)表示效應(yīng)量，橫座標(biāo)表示劑量。通常呈長(zhǎng)尾S型曲線（直方雙曲線 rectangular hyperbola）。如改用對(duì)數(shù)劑量，則使S型接近對(duì)稱（書(shū)上有誤）(圖2-1)。
質(zhì)反應(yīng)的量效曲線
縱座標(biāo)表示累加陽(yáng)性率，橫座標(biāo)為對(duì)數(shù)劑量，為典型對(duì)稱S型量效曲線（圖2-2）
橫座標(biāo)采用對(duì)數(shù)劑量，而縱座標(biāo)采用陽(yáng)性反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)時(shí)，一般為常態(tài)曲線（圖2-2）。
最大效能及作用強(qiáng)度
描述藥物作用強(qiáng)弱的指標(biāo)。(以跑步的能力作類(lèi)比，速度與距離，跑得快不一定跑得遠(yuǎn)。)
最大效能(maximal effect， efficacy)亦稱效應(yīng)力或效能
此時(shí)，若繼續(xù)增加劑量，效應(yīng)不再進(jìn)一步加強(qiáng)，卻會(huì)招致毒性反應(yīng)(質(zhì)變)。
作用強(qiáng)度(Potency)
達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量（一般采用50%效應(yīng)量），能引起相同效應(yīng)的藥物，它們的最大效應(yīng)及作用強(qiáng)度并不一定相同。
例如在利尿藥中，以排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)，氫氯噻嗪的利尿強(qiáng)度較呋喃苯胺酸強(qiáng)，環(huán)戊甲噻嗪又較氫氯噻嗪強(qiáng)100倍。但以最大效應(yīng)比較，則呋喃苯胺酸較高，是高效利尿藥。而氫氯噻嗪和環(huán)戊噻嗪相等(圖2-3)。
因此不區(qū)分最大效應(yīng)與作用強(qiáng)度，只講某藥比另藥強(qiáng)若干倍是容易混淆的。
最小有效量（濃度）(minimal effective dose，
concentration)或稱閾劑量(濃度)(threshold dose，concentration)：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量。
半數(shù)有效量(ED50)：在一群動(dòng)物中引起半數(shù)(50%)動(dòng)物陽(yáng)性反應(yīng)的劑量。
半數(shù)致死量(LD50)：在一群動(dòng)物中引起半數(shù)(50%)動(dòng)物死亡的劑量。
用ED50和LD50來(lái)比較同類(lèi)藥物作用強(qiáng)度或毒性大小較方便。
斜率(slope)：閾劑量與引起最大效應(yīng)劑量間直線部份的坡度常用斜率表示，多數(shù)劇毒藥量效曲線的斜率比較陡。
個(gè)體差異(individual variation)　同一劑量的藥物對(duì)不同個(gè)體引起的反應(yīng)不一致的現(xiàn)象。(以身高類(lèi)比，年齡相同，高矮不一。)
治療指數(shù)及安全范圍
1.評(píng)價(jià)藥物安全性的指標(biāo)
A.治療指數(shù)(therapeutic index )
含義：LD50/ED50的比值（差值， 圖2-3）。TD50/ED50
應(yīng)用范圍：適用于治療效應(yīng)和致死效應(yīng)的量效曲線相互平行、坡度相同且兩曲線不重疊的藥物。
優(yōu)點(diǎn)：LD50與ED50容易測(cè)定且誤差小。
B.安全范圍(margin of safety)
含義：ED95與LD5或TD5之間的距離。
應(yīng)用范圍：各種情況。
缺點(diǎn)：ED95與LD5不容易測(cè)定準(zhǔn)確，誤差大。因此用治療指數(shù)與安全范圍進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)更好。(圖2-3)。
臨床用藥劑量限制
藥典規(guī)定，每種藥物都有其常用的治療量
(therapeutic dose)；劇毒藥物還有極量(maximal dose)限制。
醫(yī)生用藥不應(yīng)超過(guò)極量，否則引起醫(yī)療事做應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。
極量有一次量、一日量、療程總量及單位時(shí)間內(nèi)用藥量(一般指靜脈滴注速度)之分，應(yīng)予區(qū)別。

 

第三節(jié):藥物作用機(jī)制

藥物作用機(jī)制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問(wèn)題。(藥物發(fā)揮作用的來(lái)龍去脈)。

一． 構(gòu)效關(guān)系(structure activity relationship,SAR)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(包括基本骨架、立體構(gòu)型、活性基團(tuán)及側(cè)鏈長(zhǎng)短等)在某種程度上決定其藥理作用的性質(zhì)及特異性之關(guān)系(從屬關(guān)系而不是相互關(guān)系)叫做構(gòu)效關(guān)系。
表現(xiàn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)非常近似的藥物引起相似的作用(擬似藥)(僅作用強(qiáng)度不同而已；或相反的作用(拮抗藥)(藥理性質(zhì)發(fā)生改變)。

二．作用機(jī)制

藥物對(duì)機(jī)體發(fā)揮作用，都是干擾或參與機(jī)體內(nèi)在的各種生理和生化過(guò)程的結(jié)果，因此各類(lèi)藥物的作用機(jī)制也是多種多樣的。　　
1.改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)　
抗酸藥通過(guò)化學(xué)中和作用使胃液的酸度降低，以治療潰瘍病。
2.參與或干擾細(xì)胞物質(zhì)代謝過(guò)程
補(bǔ)充維生素B6治療外周神經(jīng)炎。
阿糖胞苷(類(lèi)似胞嘧啶核苷)治療粒細(xì)胞或單核細(xì)胞性白血病。
3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)
4．對(duì)酶的抑制或促進(jìn)作用
α－甲基多巴肼抑制外周多巴脫羧酶，提高左旋多巴治療震顫麻痹的療效。
直接通過(guò)促進(jìn)酶作用的藥物較少。
巴比妥類(lèi)誘導(dǎo)肝微粒體酶。
5. 作用于細(xì)胞膜的離子通道? 6. 影響核酸代謝
7．影響免疫機(jī)制 8．非特異性作用?? 9. 作用于受體(詳后)

第四節(jié) 藥物與受體

受體(receptor)：是指與藥物或生理活性物質(zhì)結(jié)合并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分，它是存在于細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)(糖蛋白或脂蛋白)。
配體(ligand)：與受體結(jié)合的小分子物質(zhì)。
內(nèi)源性配體：它們一般是神經(jīng)遞質(zhì)、激素或自體活性物質(zhì)，能對(duì)相應(yīng)的受體起激動(dòng)作用，并引起特定的生理效應(yīng)(興奮或抑制)。
受點(diǎn)(receptor site)：受體上與配體(藥物)結(jié)合的部位(亞基)。
受體特性：
1.高度立體結(jié)構(gòu)特異性;
2.高度生理活性;
3.飽和性;
4.化學(xué)本質(zhì)──蛋白質(zhì)。
5.數(shù)目可調(diào)節(jié)
切除神經(jīng)后對(duì)相應(yīng)遞質(zhì)反應(yīng)敏感化現(xiàn)象就是受體增多的現(xiàn)象──向上調(diào)節(jié)(Up regultation);
長(zhǎng)期應(yīng)用激動(dòng)藥可使相應(yīng)受體數(shù)目減少，這種象叫做向下調(diào)節(jié)(Down regulation)，是耐受性產(chǎn)生的原因。
藥物激活受體的條件：
1.親和力(affinity)──藥物與受體結(jié)合的能力。
2.內(nèi)在活性(intrinsic activity),效應(yīng)力(efficacy)──活化受體的能力。
衡量親和力大小的指標(biāo)──pD2
pD2的含義：表示50%受體與藥物結(jié)合時(shí)(或效應(yīng)達(dá)到最大效應(yīng)的一半時(shí))，受體-藥物復(fù)合體的解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)值。值越大，親和力越大。
激動(dòng)藥(agonist)：與受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性(α=1)。
拮抗藥(antagonist)：與受體親和力強(qiáng)，但缺乏內(nèi)在活性(α=0)。
部分激動(dòng)藥(partial agonist)：有親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)( 0<α<1 )。
激動(dòng)藥與拮抗藥相互作用的規(guī)律：

1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)和激動(dòng)藥相互作用的規(guī)律
(1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥相同的受體形成可逆性結(jié)合。
(2)激動(dòng)藥的效應(yīng)決定于兩者的濃度與親和力。
(3)當(dāng)有不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)藥的量效曲線逐漸平行右移，最大效應(yīng)不變(圖2-9A)。
描述競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度指標(biāo)──pA2(拮抗參數(shù))
pA2的含義：在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入一定量的拮抗藥使兩倍于原濃度的激動(dòng)藥僅僅引起原濃度時(shí)激動(dòng)藥的效應(yīng)，此時(shí)該拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值即為pA2。或此時(shí)拮抗藥-受體復(fù)合物的解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)值。

pA2值越大，表示拮抗藥與相應(yīng)受體的親和力越大，對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗力越強(qiáng)。
例如阿托品在10-9.2mol/L濃度時(shí)能使水浴中離體兔腸的收縮高度在加入0.2ml 10-6mol/L乙酰膽堿和原先0.1ml 10-6mol/L乙酰膽堿所引起的收縮高度相等，則阿托品對(duì)抗乙酰膽堿的pA2值是9.2。
pA2的意義：
(1)比較同類(lèi)拮抗劑的拮抗強(qiáng)度。
(2)研究受體亞型。受體分型的手段之一。
(3)判斷激動(dòng)劑的性質(zhì)。如兩個(gè)激動(dòng)劑可被同一個(gè)拮抗劑所拮抗，而且兩者的pA2值相近，表明兩種激動(dòng)劑可能作用于同一受體。反之，如兩者pA2值不同，則提示這兩種激動(dòng)劑作用于不同受體。
2.激動(dòng)藥與部分激動(dòng)藥相互作用的規(guī)律：
部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥和拮抗藥兩重特性。
(1)當(dāng)激動(dòng)藥濃度很低時(shí)(產(chǎn)生的效應(yīng)在部分激動(dòng)劑最大效應(yīng)之下時(shí))，部分激動(dòng)藥發(fā)揮激動(dòng)受體的作用并產(chǎn)生效應(yīng)，二者作用協(xié)同，效應(yīng)隨部分激動(dòng)藥的濃度增加而增大。
(2)當(dāng)激動(dòng)藥濃度產(chǎn)生的效應(yīng)到達(dá)和超過(guò)部分激動(dòng)藥的最大效應(yīng)時(shí)，部分激動(dòng)藥則表現(xiàn)出與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥相似的作用，使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移。
(3)當(dāng)有幾種不同濃度的部分激動(dòng)藥時(shí)，這一組量效曲線在部分激動(dòng)藥最大效應(yīng)處有一共同交點(diǎn)(圖2-9C)。
3.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist)和激動(dòng)藥相互作用的規(guī)律
(1)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥不與激動(dòng)藥爭(zhēng)奪相同的受體，但它與自身受體結(jié)合使效應(yīng)器的反應(yīng)性下降。
(2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥的受體發(fā)生不可逆性結(jié)合。
(3)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥存在時(shí)，使激動(dòng)藥的量效曲線右移，而且能抑制最大效應(yīng)(圖2-9 B)。
現(xiàn)知并非全部受體均被激動(dòng)藥占領(lǐng)后才可發(fā)揮最大效應(yīng)。產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)常有90～95%的受體并未被占領(lǐng)，這些受體稱為儲(chǔ)備受體(spare receptor)。
二態(tài)模型學(xué)說(shuō)(變構(gòu)學(xué)說(shuō)，two-state model theory)
含義：某些受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)，靜息（失活）狀態(tài)(R)與活化狀態(tài)(R*)，兩種狀態(tài)可以互變。靜息時(shí)平衡趨向R。激動(dòng)藥與R*結(jié)合，引起生理效應(yīng)。拮抗藥與R結(jié)合，不發(fā)生生理效應(yīng)。當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥同時(shí)存在時(shí)，二者競(jìng)爭(zhēng)受體，至于是否引起生理效應(yīng)則取決于R*－激動(dòng)藥復(fù)合物與R-拮抗藥復(fù)合物的比例。如后者較多時(shí)，則激動(dòng)藥的作用被減弱或阻斷。部分激動(dòng)藥對(duì)R與R*者有不同程度的親和力，因此本身可以引起較弱的生理效應(yīng)，也可阻斷激動(dòng)藥的部分生理效應(yīng)(圖2-12)。

四．受體的調(diào)節(jié)： 維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

脫敏(desensitization) ：長(zhǎng)期用激動(dòng)藥 后反應(yīng)性下降
特異性脫敏：僅對(duì)某類(lèi)激動(dòng)藥脫敏。機(jī)制：p受體磷酸化；受體內(nèi)移。
非特異性脫敏：對(duì)某類(lèi)激動(dòng)藥 脫敏后，對(duì)其它受體激動(dòng)藥也反應(yīng)性下降。機(jī)
制：p 受體有共同反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。p 信號(hào)傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié)。
圖1-22受體的調(diào)節(jié)
增敏（hypersensitization）：長(zhǎng)期用拮抗藥后反應(yīng)性增強(qiáng)。

 

藥代動(dòng)力學(xué)的基本過(guò)程是吸收、分布、代謝及排泄。
(先解釋以上四個(gè)概念,然后再具體介紹)

第一節(jié) 藥物體內(nèi)過(guò)程

1.吸收

吸收(absorption)是指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。除直接注入血管者外，一般的給藥方法都要經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。多數(shù)情況下藥物以被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)方式吸收。
(一) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
按藥物理化性質(zhì)及細(xì)胞膜的不同大致可分為兩種方式：
1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion) /被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passive transport)/下山(down hill)轉(zhuǎn)運(yùn)，即藥物從濃度高的一側(cè)向濃度的低的對(duì)側(cè)擴(kuò)散滲透。
特點(diǎn)：
(1)不消耗能量，(2)不需載體，(3)無(wú)飽和及競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，(4)受藥物分子大小、脂溶性、極性等因素影響，(5)當(dāng)細(xì)胞兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)就停止轉(zhuǎn)運(yùn)。
極性高的藥物(解離狀態(tài))不容易穿透由脂質(zhì)雙層組成的細(xì)胞膜。
弱酸性藥物在pH值低的環(huán)境中解離度小，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)容易，在酸性胃液中即可被吸收，在酸化的原尿液中也易被腎小管再吸收。弱堿性藥物則相反，在堿性腸液中易被吸收，在堿化的原尿液中易被再吸收。

2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)( active transport)又稱上山(up hill)轉(zhuǎn)運(yùn)，即逆濃度(或電位)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：
（1）需要載體
（2）消耗能量
（3）有飽和及競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象
藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)原、腎小管及肝細(xì)胞中進(jìn)行。使藥物在體內(nèi)分布不均勻并影響其消除速度，而與吸收關(guān)系較小。例如近曲小管主動(dòng)分泌青霉素，這一過(guò)程受丙磺舒的競(jìng)爭(zhēng)抑制。
(二)吸收途徑
1.胃腸道給藥
（1）口服(per os) 先要通過(guò)胃腸粘膜。雖然弱酸性藥物可在胃中吸收。但大部分仍在腸中吸收。這是由于腸道吸收表面積大，腸的蠕動(dòng)快，血流量大及藥物在腸內(nèi)溶解較好等原因所促成。
首關(guān)消除(first pass elimination)　藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)經(jīng)受滅活代謝，使得進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，這一過(guò)程叫做首過(guò)消除。
（2）舌下，經(jīng)肛門(mén)灌腸及栓劑給藥，（由于接觸面小，吸收少而不規(guī)則；但由于吸收途徑不經(jīng)過(guò)肝門(mén)靜脈，藥物破壞較少，作用較快。

2.注射給藥
（1）皮下或肌內(nèi)注射（給藥只通過(guò)毛細(xì)血管壁即被吸收，而毛細(xì)血管壁的細(xì)胞間隙較寬大，約達(dá)600～1200nm，一般藥物都可順利通過(guò)，吸收快速而完全。)
（2）靜脈,動(dòng)脈給藥無(wú)吸收.

3．呼吸道給藥
氣霧劑(aerosol) 顆粒小,直達(dá)肺部. 噴霧劑(nebula) 顆粒較大, 可達(dá)鼻咽部.

4. 經(jīng)皮(transdermal)給藥
促皮吸收劑氮酮(azone)

二、分布

分布(distribution)：藥物從血液循環(huán)通過(guò)各種細(xì)胞隔膜(生物膜)向細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移的過(guò)程。
(一)與血漿蛋白結(jié)合
藥物進(jìn)入血液后或多或少地(差異極大)與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。
酸性藥物一般與清蛋白結(jié)合, 堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結(jié)合. 少數(shù)與球蛋白結(jié)合.
結(jié)合型藥物特點(diǎn)：
（1）活性暫時(shí)消失
（2）結(jié)合是可逆的，按質(zhì)量作用定律處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)
（3）不易穿透毛細(xì)血管壁、血腦屏障及腎小球，限制其進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)
（4）不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程(如肝細(xì)胞攝取或腎小管分泌
（5）結(jié)合無(wú)特異性，有飽和性，有競(jìng)爭(zhēng)性。
（例如口服抗凝血藥(雙香豆素類(lèi))，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合(約99%)，如同時(shí)合用保泰松就會(huì)排擠雙香豆素與血漿蛋白結(jié)合，使血漿非結(jié)合型抗凝藥物濃度增高，抗凝作用加強(qiáng)，以致出血不止。但對(duì)于一般藥物，被排擠出來(lái)的非結(jié)合型藥物將會(huì)向組織間液轉(zhuǎn)移或被消除，血漿非結(jié)合型藥物濃度迅速恢復(fù)原來(lái)水平，難以明顯增高。）

(二)影響分布的因素
藥物在體內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的，且處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中，即隨藥物的吸收與排泄不斷變化著。
決定藥物在體內(nèi)分布的因素很多，大致有：
1. 藥物的理化特性　分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等。
2. 局部器官的血流量　血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。
（如腦的血流量約70ml/分·100g組織，所以靜脈注射硫噴妥鈉后首先大量進(jìn)入腦組織發(fā)揮麻醉作用。脂肪組織血流量?jī)H1ml/分·100g組織，但體內(nèi)脂肪組織比腦組織多10倍以上，攝取硫噴妥鈉的能力也大，所以硫噴妥鈉又逐漸自腦向脂肪轉(zhuǎn)移，以致病人迅速清醒。這稱為藥物在體內(nèi)的再分布(redistribution)脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲(chǔ)庫(kù)。）
3.細(xì)胞膜屏障　
血腦屏障(blood brain barrier)在組織學(xué)上是由血－腦、血－腦脊液及腦脊液－腦三種屏障組成。
胎盤(pán)屏障(Placenta barrier)是由胎盤(pán)將母親與胎兒血液隔開(kāi)的屏障，它的穿透性和一般細(xì)胞膜沒(méi)有明顯區(qū)別。
4. 體液pH與藥物的解離度　在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH較低。約為7.0，細(xì)胞外液pH約為7.4。弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；弱堿性藥物則相反，容易進(jìn)入細(xì)胞；且在細(xì)胞內(nèi)解離多，不易透出，故細(xì)胞內(nèi)濃度略高。（提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)移，使弱堿性藥物向細(xì)胞內(nèi)分布增多。弱酸性藥物苯巴比妥中毒時(shí)，口服碳酸氫鈉使血及尿堿化，腦細(xì)胞中藥物減少，血漿中藥量增多，并促使自尿排泄，是重要救治措施之一）。
　　　　　　　
三、生物轉(zhuǎn)化

　　藥物起效快慢取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除。
藥物消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)及最后的排泄。藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化可分為兩個(gè)步驟：
第一步驟包括氧化、還原或水解過(guò)程，產(chǎn)物多數(shù)是滅活的代謝物，也有不少藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，因此不能簡(jiǎn)單地把藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化叫做解毒作用。
　　第二步驟為結(jié)合過(guò)程，與體內(nèi)的某種代謝物結(jié)合的產(chǎn)物一般極性較高，水溶性加大，藥理活性減少或消失，藥物本身及其作用均趨消除。
　　例如有毒藥苯經(jīng)氧化為苯酚，再與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒。
　　藥物生物轉(zhuǎn)化要靠酶的促進(jìn)，主要是肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）。存在于內(nèi)織網(wǎng)中。內(nèi)含多種酶。
肝藥酶的特點(diǎn)：
(1)專(zhuān)一性低。能對(duì)許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用。其中主要的氧化酶是細(xì)胞色素P-450，它與一氧化碳結(jié)合后吸收光譜主峰在450nm，故名。
(2)活性有限(飽和現(xiàn)象)。
（3）存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。
（4）個(gè)體差異很大。
(5)可誘導(dǎo)性、可抑制性。
誘導(dǎo)藥: 巴比妥類(lèi)、苯妥英、酒精(飲酒)、利福平　
抑制藥: 氯霉素、異煙肼、別嘌呤醇、奎尼丁
參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶還有許多存在于細(xì)胞內(nèi)(如線粒體內(nèi)的單胺氧化酶)及細(xì)胞外(如血漿中的膽堿酯酶)。

四、排　　泄

排泄(excretion)：藥物本身及其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)通過(guò)某些器官向體外轉(zhuǎn)移的過(guò)程。
1. 腎排泄　腎臟是最重要的排泄器官。腎小管毛細(xì)血管膜的通透性較大，除了血漿蛋白結(jié)合的藥物外游離的藥物及其代謝物都能通過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管。隨著原尿水分在腎小管內(nèi)被動(dòng)擴(kuò)散再吸收進(jìn)入血液循環(huán)以后。那些極性高、水溶性大、不易透入腎小管細(xì)胞的藥物能順利通過(guò)腎小管而排泄。脂溶性大的藥物在腎小管內(nèi)易被再吸收，排泄變慢。
在近曲小管分泌的藥物一般排泄較快，有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性與弱堿性兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，前者如青霉素、丙磺舒等，后者如苯丙胺、奎寧等。分別由兩種載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)能力有限，同類(lèi)藥物相互間有競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。例如丙磺舒抑制青霉素排泄可延長(zhǎng)并增強(qiáng)其藥效。
尿液pH在4.5～7.5間，堿化尿液有利于弱酸性藥物的排泄。酸化尿液有利于弱堿性藥物的排泄。

2. 膽汁排泄　某些藥物經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化成為極性高的水溶性代謝物后向膽管轉(zhuǎn)運(yùn)。膽汁排泄多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素等有利肝膽系統(tǒng)感染的治療。自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)( hepatoenteral circulation )，并使藥物作用明顯延長(zhǎng)。膽道引流病人，這些有肝腸循環(huán)的藥物的作用時(shí)間將明顯縮短。

3. 其它排泄途徑　藥物自乳汁排泄屬于被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。
肺是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器官，飲酒后呼出氣體的酒味是盡人皆知的現(xiàn)象。
胃內(nèi)呈強(qiáng)酸性，pKa大于5的堿性藥在胃中幾乎全部解離，不僅不吸收，還會(huì)自血漿向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)，因此嗎啡(pKa=8)中毒時(shí)，不管是內(nèi)服或注射，都應(yīng)反復(fù)洗胃以清除殘留胃中及向胃轉(zhuǎn)運(yùn)的嗎啡。
唾液排泄，其濃度與血漿濃度相平衡，可用于臨床監(jiān)測(cè)。
糞中排泄主要是口服后未被吸收的藥物。
汗腺也能排泄某些藥物，如Br-、I-自汗排泄可引起皮炎。

第二節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程

在研究藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律時(shí)，時(shí)間是一個(gè)重要因素。藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過(guò)程。
時(shí)效關(guān)系 ( time-response relationship)：藥理效應(yīng)隨時(shí)間變化的關(guān)系?！　r(shí)量關(guān)系(time-concentration relationship)：血藥濃度隨時(shí)間變化的關(guān)系。(圖3-4)。
潛伏期(latent period)：用藥后到開(kāi)始發(fā)生療效的一段時(shí)間，主要反映藥物的吸收及分布過(guò)程，靜脈注射時(shí)一般沒(méi)有潛伏期。
達(dá)峰時(shí)間(peak time，Tpeak)：從給藥到達(dá)到最大濃度并顯現(xiàn)最大效應(yīng)的時(shí)間，此時(shí)吸收速度與消除速度相等。
持續(xù)期(persistent period)/有效期(effective period)：藥物維持最小有效濃度（以上）或維持基本療效的時(shí)間，其長(zhǎng)短取決于藥物吸收及消除速度。
殘留期(residual period)：藥物降至最小有效濃度以下在體內(nèi)存留的時(shí)間。在多數(shù)情況下，殘留期長(zhǎng)反映了藥物在體內(nèi)形成儲(chǔ)庫(kù)。
蓄積中毒(cumulative intoxication)：反復(fù)用藥時(shí)，殘留期藥物不斷在體內(nèi)積累，當(dāng)再次使用常用量的藥物時(shí)，體內(nèi)藥物濃度超過(guò)正常濃度而造成中毒的現(xiàn)象。
時(shí)量曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡；吸收慢的升段坡度平坦。時(shí)量曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時(shí)，峰值較高，反之較低。時(shí)量曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的下降較快，反之較平坦。藥物在體內(nèi)的吸收與消除是同時(shí)進(jìn)行的，時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布與消除之間相互消長(zhǎng)的綜合反映。
消除半衰期(elimination half-life time,t1/2) 一般是指血漿t1/2，即血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。絕大多數(shù)藥物是按一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除，因此其t1/2有固定的數(shù)值，不因血漿濃度高低而改變。
生物利用度(bioavailability)：指不同劑型的藥物能吸收并經(jīng)首關(guān)消除過(guò)程后進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)份量及速度，它與藥物作用的強(qiáng)度與速度有關(guān)。一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：
　　　　　 　　A(進(jìn)入循環(huán)藥物量)
F(生物利用度)=────────×100%曲線下面積 （area under the curve, AUC）:　血藥濃度(g/L)-時(shí)間(h)曲線下面積(g·h·L-1）。表示在服用某一劑量后一定時(shí)間內(nèi)吸收入血藥物的相對(duì)量。能夠被吸收的藥物，給藥劑量與AUC成比例。如果服用同一劑量的兩種不同劑型的藥物后得出的AUC不同，則表示兩者吸收率不同?？诜c靜注后AUC的比例即口服生物利用度。
　　　　　　　　口服后AUC
　F(生物利用度)=─────×100%
　　　　　　　　靜注后AUC
血藥峰值濃度(Cmax)：給藥后能達(dá)到的最高血藥濃度，按全血、血漿或血清計(jì)算濃度。其高度除與劑量及吸收百分率有關(guān)外，吸收快的Cmax高，吸收慢的Cmax低，這就是生物利用度的速度因素。
1.      藥物消除動(dòng)力學(xué)

血藥濃度隨時(shí)間不斷下降的規(guī)律。血藥濃度的衰減規(guī)律可用最簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)公式表示:
　dC
────=-kCn
　 dt
C表示血藥濃度，t指時(shí)間，k為常數(shù)，當(dāng)n=1時(shí)即一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics）過(guò)程，n=0時(shí)即零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-order kinetics)過(guò)程。一．零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)
特點(diǎn)：(圖)。
(1)體內(nèi)藥物過(guò)多，超過(guò)機(jī)體的最大消除能力，體內(nèi)藥物以最大消除速率衰減，即恒量衰減。
(2)時(shí)量曲線用普通座標(biāo)時(shí)為直線，其斜率為-K。
(3)藥物血漿t1/2不是恒定數(shù)值，它隨藥物血漿濃度高低而變化。當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時(shí)，則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患?jí)動(dòng)力學(xué)衰減。
(4)多次用藥時(shí)增加劑量可以超比例地升高血藥濃度，理論上沒(méi)有Css（穩(wěn)態(tài)血藥濃度），消除時(shí)間大大延長(zhǎng)，易致蓄積中毒。

二．一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

特點(diǎn)：
⑴進(jìn)入體內(nèi)藥量較少，機(jī)體代謝或排泄能力有余(未被飽和),體內(nèi)藥物按一定百分比(恒比)衰減。
⑵時(shí)量關(guān)系用普通座標(biāo)表示時(shí)為曲線，縱座標(biāo)改為對(duì)數(shù)時(shí)則為直線，后者斜率為－k/2.303。
⑶藥物t1/2恒定，不因血藥濃度高低而變化，也不受給藥途徑影響，一次用藥約經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量消除96%以上，恒速(定時(shí)定量)給藥時(shí)，經(jīng)5個(gè)t1/2后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css)。
⑷當(dāng)多次用藥時(shí)，增加劑量能相應(yīng)增加血藥濃度，并使時(shí)量曲線下面積(AUC)按比例增加，但不能縮短達(dá)到新的Css的時(shí)間，也不能按比例地延長(zhǎng)藥物消除完畢的時(shí)間。因此不要企圖用增加劑量來(lái)延長(zhǎng)藥物效應(yīng)。
血藥穩(wěn)態(tài)濃度(steady state concentration , Css)：連續(xù)多次給藥后的Cmax。它與給藥間隔時(shí)間和單位時(shí)間內(nèi)給藥量有關(guān)。如果每隔一個(gè)血漿t1/2給藥一次，則連續(xù)給藥的Cmax為首次(或單次)給藥Cmax的兩倍。
消除速率(rate of elimination，RE)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)被消除的藥量，常用單位是g/h。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，藥物有固定的RE值（即K值）。
血漿清除率( plasma clearance, CL)：對(duì)整體動(dòng)物，血漿藥物清除率是指每單位時(shí)間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干凈，用L/h為單位表示，也按體重計(jì)算，即L/kg·h比較準(zhǔn)確。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物有其不受血藥濃度影響的恒定CL數(shù)值。
消除速率常數(shù)(elimination rate constant) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的消除比例常數(shù), 有固定值(即ke值)。(瞬時(shí)消除的百分率). 與藥物的消除速度成正比. 它與t1/2的關(guān)系是：
　　　　　　　 0.693
　ke (h-1)=─────
　　　　　　　　t1/2
表觀分布容積 ( apparent ?volume of distribution )：藥物吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，按照血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積。

三．連續(xù)恒速給藥

1.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物特點(diǎn)：
⑴恒速靜脈滴注藥物溶液時(shí)，藥物血漿濃度沒(méi)有波動(dòng)地逐漸上升，約經(jīng)5個(gè)　t1/2達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定，此后繼續(xù)滴注并不能明顯提升血藥濃度，因?yàn)榇藭r(shí)滴注速度與消除速度達(dá)到平衡，故稱為穩(wěn)定狀態(tài)。此時(shí)體內(nèi)藥量(Ass)為血漿穩(wěn)態(tài)濃度(Css)與表觀分布容積的乘積。
血漿穩(wěn)態(tài)濃度(Css)與靜脈滴注速度(R)及藥物血漿半衰期(t1/2)成正比，與分布容積(Vd)成反比。
⑵分次注射給藥，即每隔一定時(shí)間靜脈注射一定劑量的藥物時(shí)，也必須經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，但血藥濃度有波動(dòng)，其峰值(Cmax)與谷值(Cmin)之比與給藥間隔(T)有關(guān)。
⑶不論恒速靜滴還是分次注射，在到達(dá)Css后，如中途改變給藥速度，則需再經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2才能達(dá)到新的Css。
⑷負(fù)荷劑量(loading dose,DL)是指首劑增大的劑量，能使血藥濃度迅速達(dá)到所希望的Css。即立即使體內(nèi)藥物達(dá)到所希望的穩(wěn)態(tài)濃度所需的劑量。
如為靜脈滴注時(shí)，由于Ass=1.44 t1/2·RA，則第一個(gè)半衰期內(nèi)的靜滴藥量的1.44倍，即為負(fù)荷劑量。把負(fù)荷劑量靜脈推注后立即達(dá)到預(yù)期的穩(wěn)態(tài)濃度。
當(dāng)每隔一個(gè)血漿t1/2給藥一次時(shí)，采用首次劑量加倍法，可使血漿濃度迅速達(dá)到預(yù)期的穩(wěn)態(tài)濃度(Css) 。

2.按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物
按零級(jí)動(dòng)力學(xué)衰減的藥物在連續(xù)給藥時(shí)，其Css隨劑量增加而超比例地增高，到達(dá)Css時(shí)間也無(wú)限延長(zhǎng)，易致蓄積中毒。停藥后的消除時(shí)間也相應(yīng)地延長(zhǎng)，血藥濃度越高，則消除時(shí)間越長(zhǎng)。多數(shù)藥物需要長(zhǎng)期維持比較恒定的有效血藥濃度，除了少數(shù)半衰期特短或特長(zhǎng)的藥物外，一般采用每隔一個(gè)半衰期給予半個(gè)有效劑量，由此反復(fù)給藥可達(dá)到比較安全而有效的目的。

四．房室模型

房室( compartment )概念　生理學(xué)將體液分為血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等幾個(gè)部分(房室)，藥代動(dòng)力學(xué)的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率。當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速達(dá)到平衡時(shí)，可將機(jī)體看成單一房室模型。如果藥物在體內(nèi)不同器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有差異時(shí)，則血流豐富并迅速與血液中藥物達(dá)到平衡的器官被認(rèn)為是中央室。血流量少而穿透率慢的器官，不能立即與血液中藥物達(dá)到平衡，被認(rèn)為是周邊室，因此可把機(jī)體設(shè)想為二室或多室模型。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間(分布相)體內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，其消除率恒定時(shí)，此時(shí)兩室可視為一室。
第一節(jié) 藥物方面的影響

一．藥物劑型
不同給藥途徑（不同劑型）：一般情況：靜脈注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>貼皮
相同劑型(給藥途徑相同的不同劑型)：制藥工藝不一樣，劑量相同，吸收率不一樣。
藥劑當(dāng)量：（pharmaceutical equivalance）藥物的實(shí)際含量比。
生物當(dāng)量：（bioequivalance）達(dá)到相同血藥濃度所需的劑量比。
緩釋劑型：（slow release preparation）利用無(wú)藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效。
控釋制劑：(controlled release preparation) 可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放，恒速吸收。

二. 聯(lián)合用藥及藥物相互作用

協(xié)同作用(synergism): 聯(lián)合用藥后藥物原有作用增加。
拮抗作用(antagonism)：藥物原有作用的減弱。
1.體外相互作用
配伍禁忌（incompatibility）藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用而影響藥物療效或產(chǎn)生毒性反應(yīng)從而不宜配伍的情況。
2.影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用
(1)吸收：空腹服藥吸收較快，飯后服藥吸收較平穩(wěn)。
促進(jìn)胃排空藥如甲氧氯普胺能加速藥物吸收，抑制胃排空藥如抗M膽堿藥能延緩藥物吸收。對(duì)于吸收緩慢的灰黃霉素加快胃排空反而減少其吸收，而在胃中易被破壞的左旋多巴減慢胃排空反而使吸收減少。
藥物之間的相互作用：四環(huán)素與Fe2+, Ca2+
(2) 血漿蛋白結(jié)合
(3）肝臟生物轉(zhuǎn)化
(4）腎排泄
3.影響藥效學(xué)的相互作用
(1)生理性拮抗或協(xié)同
(2)受體水平的拮抗或協(xié)同
(3)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)

第二節(jié) 機(jī)體方面的因素

一.年齡小兒功能尚未發(fā)育完全老人 功能開(kāi)始衰退

二.性別 女性月經(jīng)期和懷孕期

三．遺傳異常（genetic polymorphism）
以往所說(shuō)的特異質(zhì)體（idiosyncrasy）
遺傳藥理學(xué)（genetic pharmacology）專(zhuān)門(mén)研究遺傳與藥物作用和代謝的關(guān)系
四．病理情況　 肝腎功能　 神經(jīng)功能抑制時(shí)耐受興奮藥的劑量大。

五．心理因素　 精神狀態(tài)與療效關(guān)系　

樂(lè)觀主義可以增加對(duì)疾病的抗病能力，有利疾病的治愈和恢復(fù)。相反，憂郁、悲觀而不愿配合治療，將會(huì)影響藥物療效，對(duì)某些藥物反應(yīng)也較嚴(yán)重，如氯丙嗪、腎上腺皮質(zhì)激素在憂郁病人可能出現(xiàn)悲觀厭世傾向，必須引起警惕。
安慰劑(placebo)：不含活性藥物的制劑。
安慰劑對(duì)許多慢性疾病，對(duì)如高血壓、心絞痛、神經(jīng)官能癥等，能取得接近或超過(guò)30～50%的療效足以說(shuō)明精神狀態(tài)對(duì)藥物療效的影響。任何有效治療藥物都能產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)，要充分予以利用。

六．機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化（特殊現(xiàn)象）

1．致敏反應(yīng)（sensitization）產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。
2．快速耐受性(tachyphylaxis)　在短期內(nèi)連續(xù)注射藥物數(shù)次后藥效遞減直至消失。麻黃堿及腦垂體后葉素等。
3．耐受性(tolerance)：連續(xù)用藥后療效下降，必須逐漸增加藥物劑量才能保持藥效不減的現(xiàn)象。
4．習(xí)慣性(habituation): 連續(xù)用藥一段時(shí)間后，病人精神上對(duì)藥物產(chǎn)生依賴性。中斷藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)主觀不適感覺(jué)，渴望再次用藥。
5. 成癮性(addiction)：連續(xù)用藥一段時(shí)間后，病人軀體上對(duì)藥物產(chǎn)生依耐性。一旦停藥則會(huì)出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象(abstinence syndrome)。用藥后有欣快感(euphoria)。例如嗎啡成癮后，突然停藥就會(huì)出現(xiàn)流涎流淚、呵欠思睡、吐瀉腹痛、周身不適，嚴(yán)重者可致休克。
6. 依賴性(dependence): 習(xí)慣性和成癮性的統(tǒng)稱。
7．麻醉藥品(narcotics)：產(chǎn)生成癮性的藥物。
麻（醉）藥（anaesthetics）: 外科用藥。
8．耐藥性(resistance)：病原微生物對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受。
依藥性（dependence）

第三節(jié) 合理用藥原則(自學(xué))

1.明確診斷　
2.根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)選藥
3.了解并掌握各種影響藥效的因素
4.祛邪扶正并舉
5.對(duì)病人始終負(fù)責(zé)

附：醫(yī)原性疾病
醫(yī)原性疾病(iatrogenic disease)是指由醫(yī)生的診療活動(dòng)所引起的與病人原有疾病無(wú)關(guān)的疾病。外科手術(shù)切除了病變組織可能合病人造成該臟器的功能不足。放射診斷后可能引起放射性損傷。
由于服用藥物造成的新的疾病可以叫做藥源性疾病(drug induced disease)。
第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類(lèi)

第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體

作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。

1.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)

(一)化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展

(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β-羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。
ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。

(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放
1、胞裂外排
2、量子化釋放
3、其他釋放機(jī)制
共同傳遞

(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失　
Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。
NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。

2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體
（1）受體命名能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）?？膳cNA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。
（2） 受體分型
a. 膽堿受體亞型　五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5。
b. N膽堿受體亞型　Nm受體、Nn受體。
c. 腎上腺素受體分型　α受體亞型主要為α1、α2兩種亞型，其中α1、α2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為β1、β2、β3三種亞型。
(3) 受體功能及其分子機(jī)制
a. M膽堿受體　鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家族受體
b. N膽堿受體　配體門(mén)控離子通道型受體
c. 腎上腺素受體　G蛋白耦聯(lián)受體，出自藥智論壇地址:http://bbs./thread-1805-1-1.html