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再灌注療法是治療缺血性卒中的循證干預(yù)措施，對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中，靜脈注射阿替普酶是標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物，但研發(fā)更多溶栓藥物仍有必要。瑞替普酶是重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，瑞替普酶和阿替普酶用于急性卒中溶栓的療效和安全性比較尚未明確。北京時(shí)間今晨8時(shí)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院李姝雅副主任醫(yī)師、谷鴻秋副教授擔(dān)任共同第一作者，王擁軍教授擔(dān)任通訊作者的RAISE試驗(yàn)。這是一項(xiàng)在中國(guó)62個(gè)試驗(yàn)中心進(jìn)行，比較卒中發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)瑞替普酶與阿替普酶溶栓療效和安全性的3期、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn)。結(jié)果表明，對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者，瑞替普酶組90日時(shí)達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局（改良Rankin量表評(píng)分為0或1分）的患者比例高于阿替普酶組（79.5% vs. 70.4%）。瑞替普酶組36小時(shí)內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與阿替普酶組相比未見(jiàn)顯著差異（2.4% vs. 2.0%）。 瑞替普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中的比較 Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke Li S, Gu H-Q, Li H, et al., for the RAISE Investigators DOI: 10.1056/NEJMoa2400314 阿替普酶是用于早期再灌注治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但開(kāi)發(fā)其他溶栓藥物仍有必要。與阿替普酶相比，瑞替普酶對(duì)急性缺血性卒中患者的療效和安全性尚未明確。我們以1:1比例將發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)分組，分別接受靜脈注射瑞替普酶（18 mg推注，30分鐘后第二次18 mg推注）或靜脈注射阿替普酶（0.9 mg/kg，最大劑量，90 mg）治療。主要療效結(jié)局是90天達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局，其定義為改良Rankin量表（modified Rankin scale）評(píng)分為0或1分（范圍，0[無(wú)神經(jīng)功能缺損、無(wú)癥狀或完全康復(fù)]至6[死亡]）。主要安全性結(jié)局是發(fā)病36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。共計(jì)707例患者被分配接受瑞替普酶治療，705例患者被分配接受阿替普酶治療。瑞替普酶組79.5%的患者和阿替普酶組70.4%的患者達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局（危險(xiǎn)比，1.13；95%置信區(qū)間[CI]，1.05~1.21；非劣效性P<0.001，優(yōu)效性P=0.002）。瑞替普酶組700例中的17例（2.4%）和阿替普酶組699例中的14例（2.0%）在發(fā)病36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（危險(xiǎn)比，1.21；95% CI，0.54~2.75）。瑞替普酶組的90天內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率高于阿替普酶組（7.7% vs. 4.9%；危險(xiǎn)比，1.59；95% CI，1.00~2.51），前者不良事件發(fā)生率也高于后者（91.6% vs. 82.4%；危險(xiǎn)比，1.11；95% CI，1.03~1.20）。對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者，瑞替普酶使患者達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局的可能性高于阿替普酶。（由中國(guó)華潤(rùn)昂德生物藥業(yè)有限公司等資助；RAISE在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT05295173）。再灌注療法是治療缺血性卒中的循證干預(yù)措施。對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中，靜脈注射阿替普酶是國(guó)際上批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物。最近有研究表明，單次推注給藥的替奈普酶（基因工程改良的阿替普酶）可產(chǎn)生與阿替普酶相似的臨床獲益。一些指南建議對(duì)已知發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者使用阿替普酶或替奈普酶。隨著卒中治療質(zhì)量的不斷提高，急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的需求大幅增加。從2015至2019年，靜脈溶栓治療的使用率增長(zhǎng)了60.3%，在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)接受治療的患者中，靜脈溶栓治療的使用率達(dá)到22.9%。目前仍需開(kāi)發(fā)多樣化、有效且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的溶栓藥物。瑞替普酶是重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，其特點(diǎn)是采用固定劑量方案兩次推注法（兩次推注間隔30分鐘）。瑞替普酶已在多個(gè)地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療急性心肌梗死。一項(xiàng)薈萃分析比較了對(duì)急性心肌梗死患者使用瑞替普酶和阿替普酶的療效，結(jié)果顯示兩種治療方案在死亡率或致殘性卒中發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。在一項(xiàng)2期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受兩劑18 mg劑量瑞替普酶治療后達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局的患者比例高于接受兩劑12 mg劑量或0.9 mg/kg劑量阿替普酶治療的患者，并且較大劑量瑞替普酶與致死性出血風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。我們開(kāi)展了RAISE（瑞替普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中的比較，Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke）試驗(yàn)，目的是在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)并且符合靜脈溶栓條件的急性缺血性卒中患者中比較接受瑞替普酶（兩劑各18 mg劑量推注，間隔30分鐘）和標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療的功能結(jié)局。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)管RAISE試驗(yàn)是一項(xiàng)對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行盲法評(píng)估的3期、多中心、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效性、隨機(jī)試驗(yàn)；本試驗(yàn)在中國(guó)62個(gè)試驗(yàn)中心進(jìn)行。參與試驗(yàn)的試驗(yàn)中心名單見(jiàn)補(bǔ)充附錄，補(bǔ)充附錄與本文全文可在NEJM.org獲取。試驗(yàn)方案之前已經(jīng)發(fā)表，并且可在NEJM.org獲取。本試驗(yàn)采用開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)是因?yàn)闆](méi)有安慰劑，也是為了避免可能出現(xiàn)的溶栓藥物用藥延遲。本試驗(yàn)在北京天壇醫(yī)院和各試驗(yàn)中心獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或其代表均提供了書(shū)面知情同意。獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)查委員會(huì)負(fù)責(zé)監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)展，并且定期評(píng)估安全性結(jié)局、試驗(yàn)總體信度和試驗(yàn)實(shí)施情況。顱內(nèi)出血、其他具有臨床意義的出血事件以及全因死亡均由獨(dú)立的臨床事件委員會(huì)進(jìn)行評(píng)估，該委員會(huì)成員并不知曉分組情況。當(dāng)?shù)匮芯空弑ＷC其他嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。試驗(yàn)藥物（瑞替普酶和阿替普酶）由中國(guó)華潤(rùn)昂德生物藥業(yè)有限公司向各試驗(yàn)中心免費(fèi)提供，該公司為本試驗(yàn)提供資金，但未參與數(shù)據(jù)分析和解讀。研究者負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和試驗(yàn)實(shí)施。獨(dú)立的合同研究組織康龍化成（南京）臨床研發(fā)公司負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。最后一位作者設(shè)計(jì)試驗(yàn)。前兩位作者撰寫(xiě)論文初稿。所有作者決定投稿發(fā)表，并保證所報(bào)告數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，以及試驗(yàn)與試驗(yàn)方案的一致性。本試驗(yàn)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡18~80歲，可在最后獲知患者狀況良好后4.5小時(shí)內(nèi)接受溶栓治療，卒中前功能狀況良好（改良Rankin量表評(píng)分≤1分，評(píng)分范圍為0[無(wú)神經(jīng)功能缺損、無(wú)癥狀或完全康復(fù)]至6[死亡]），并且發(fā)生美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS，National Institutes of Health Stroke Scale）評(píng)分為4~25分（范圍，0[無(wú)神經(jīng)功能缺損]至42[死亡]）的致殘性缺血性卒中。本試驗(yàn)中的溶栓治療條件根據(jù)中國(guó)指南的建議確定，這些建議與包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的其他國(guó)家指南一致。缺血性卒中的診斷方式通常是對(duì)有神經(jīng)功能障礙癥狀的患者進(jìn)行CT或MRI平掃?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)為接受過(guò)或計(jì)劃接受血管內(nèi)取栓術(shù)。有關(guān)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的其他信息，參見(jiàn)補(bǔ)充附錄和試驗(yàn)方案。我們以1:1比例將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配接受靜脈注射瑞替普酶或靜脈注射阿替普酶治療。隨機(jī)分組是通過(guò)交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)（隨機(jī)和藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)eBalance[5.3版]，浙江太美醫(yī)療科技有限公司），以可變區(qū)組長(zhǎng)度進(jìn)行。靜脈溶栓治療以開(kāi)放標(biāo)簽方式實(shí)施。瑞替普酶進(jìn)行兩次靜脈推注，每次18 mg，每次2分鐘；第一劑在隨機(jī)分組后立即注射，第二劑在30分鐘后注射。阿替普酶以0.9 mg/kg劑量注射（最大劑量，90 mg），其中10%的劑量在1分鐘內(nèi)推注，其余劑量在隨后60分鐘內(nèi)靜脈輸注。所有其他治療均遵循缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)治療方法。主要療效結(jié)局是90天達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局，其定義為改良Rankin量表評(píng)分0或1分。次要療效結(jié)局包括達(dá)到良好功能結(jié)局（即90天時(shí)改良Rankin量表評(píng)分為0~2分）、90天時(shí)改良Rankin量表評(píng)分的等級(jí)分布、NIHSS評(píng)分早期顯著恢復(fù)（即24小時(shí)和7天時(shí)評(píng)分下降≥4分或評(píng)分≤1分），以及90天時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)分（Barthel Index score）≥95分（范圍，0~100，評(píng)分較高表示獨(dú)立功能較好）。主要安全性結(jié)局是36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)歐洲急性卒中合作研究III（ECASS III，European Cooperative Acute Stroke Study III）定義的癥狀性顱內(nèi)出血。其他安全性結(jié)局包括7天內(nèi)出現(xiàn)ECASS III定義的癥狀性顱內(nèi)出血；36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)卒中溶栓安全實(shí)施——監(jiān)測(cè)研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study）定義的2型實(shí)質(zhì)出血；顱內(nèi)出血；根據(jù)國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasis）標(biāo)準(zhǔn)確定的大出血和臨床相關(guān)非大出血；7天和90天內(nèi)全因死亡；以及發(fā)病90天內(nèi)發(fā)生的不良事件和嚴(yán)重不良事件。這些結(jié)局的詳細(xì)定義見(jiàn)補(bǔ)充附錄。臨床評(píng)估分別在30天和90天時(shí)由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行，他們不知曉試驗(yàn)分組結(jié)果，并經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)和認(rèn)證。醫(yī)師通過(guò)面對(duì)面訪談或電話交談獲得90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分。臨床事件委員會(huì)根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和成像數(shù)據(jù)對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行裁定。不良事件和嚴(yán)重不良事件按照標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)進(jìn)行分類。根據(jù)既往阿替普酶試驗(yàn)及比較瑞替普酶與阿替普酶的2期試驗(yàn)結(jié)果，我們假設(shè)阿替普酶組62.5%的患者將達(dá)到改良Rankin量表評(píng)分0或1分。假設(shè)實(shí)際療效危險(xiǎn)比為1.05，脫落率為3%，我們估計(jì)1412例患者的樣本量將使本試驗(yàn)以85%的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效，在0.025的單側(cè)顯著性水平，證明在優(yōu)良功能結(jié)局方面，瑞替普酶不劣于阿替普酶（危險(xiǎn)比的95%置信區(qū)間下限高于0.93）。確定0.93這一非劣效性界值的目的是至少保留阿替普酶與安慰劑相比最保守療效估計(jì)值的50%，它是基于兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出的1.15危險(xiǎn)比的95%置信區(qū)間下限。根據(jù)NEJM政策，我們報(bào)告的是意向性治療人群的療效結(jié)局，而不是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃（可與試驗(yàn)方案一起獲?。┲械母牧家庀蛐灾委熑巳旱寞熜ЫY(jié)局。如補(bǔ)充附錄所述，我們使用多重填補(bǔ)法對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。對(duì)于主要結(jié)局，本試驗(yàn)計(jì)劃在非劣效性檢驗(yàn)之后進(jìn)行優(yōu)效性的序貫檢驗(yàn)，兩項(xiàng)檢驗(yàn)均在0.05的雙側(cè)α水平進(jìn)行。非劣效性P值來(lái)自Farrington-Manning評(píng)分檢驗(yàn)。如果危險(xiǎn)比的95%置信區(qū)間下限高于1，則確定優(yōu)效性。瑞替普酶與阿替普酶相比的危險(xiǎn)比通過(guò)穩(wěn)健泊松回歸模型計(jì)算得出，其中試驗(yàn)中心為隨機(jī)效應(yīng)。此外，本文還報(bào)告了通過(guò)恒等連接函數(shù)（identity link function）二項(xiàng)回歸模型估算出的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異和95%置信區(qū)間。通過(guò)有序logistic回歸方法對(duì)改良Rankin量表評(píng)分的等級(jí)分布進(jìn)行分析，通過(guò)卡方評(píng)分檢驗(yàn)方法評(píng)估比例-優(yōu)勢(shì)假設(shè)。本試驗(yàn)對(duì)主要結(jié)局進(jìn)行了敏感性分析，以評(píng)估主要分析的穩(wěn)健性。敏感性分析包括數(shù)據(jù)非隨機(jī)缺失時(shí)的臨界點(diǎn)分析（tipping-point analysis）、納入改良意向性治療人群中有90天改良Rankin量表評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)患者的分析、在改良意向性治療人群中采用多重填補(bǔ)方法和針對(duì)伴發(fā)事件不同處理策略的分析，以及符合方案人群分析。
在安全性人群中，通過(guò)穩(wěn)健泊松回歸模型分析安全性結(jié)局，其中試驗(yàn)中心為隨機(jī)效應(yīng)，安全性人群包括經(jīng)隨機(jī)分組，接受瑞替普酶或阿替普酶治療，并且接受至少一次治療后安全性評(píng)估的患者。除主要分析外，其他所有分析均未進(jìn)行多重性校正，因此不能根據(jù)這些分析得出因果關(guān)系推論。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件9.4版（SAS Institute）進(jìn)行。從2022年3月21日至2023年6月22日，共計(jì)1412例急性缺血性卒中患者在中國(guó)62個(gè)試驗(yàn)中心接受隨機(jī)分組并被納入意向性治療人群，其中707人被分配接受瑞替普酶治療，705人被分配接受阿替普酶治療。排除13例未接受瑞替普酶，也未接受阿替普酶治療的患者后，1399例患者被納入安全性人群（補(bǔ)充附錄圖S1）。試驗(yàn)人群的代表性見(jiàn)表S1。偏離試驗(yàn)方案的情況見(jiàn)表S2。兩個(gè)試驗(yàn)組的患者特征均衡（表1和表S3及S4）?；颊叩闹形荒挲g為63歲（四分位距，56~70），70.5%為男性。中位NIHSS評(píng)分為6分（四分位距，5~8），從卒中發(fā)病至注射瑞替普酶或阿替普酶的中位時(shí)間為180分鐘（四分位距，135~222）。共計(jì)45例患者（瑞替普酶組20人，阿替普酶組25人）接受了挽救性取栓術(shù)。? 心律失常包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯和心室自主心律。
§ NIHSS評(píng)分范圍為0~42，評(píng)分較高表示卒中較嚴(yán)重。
? 改良Rankin量表評(píng)分范圍為0（無(wú)神經(jīng)功能缺損、無(wú)癥狀或完全康復(fù)）至6（死亡）。
‖ 每組各有一例患者的改良Rankin量表評(píng)分為2分。
** 13例患者（瑞替普酶組7人，阿替普酶組6人）的數(shù)據(jù)不適用，因?yàn)樗麄兾唇邮芊峙涞闹委煛?/span>本試驗(yàn)獲得1412例患者中1370例（97.0%）的優(yōu)良功能結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分為0或1分）。由于數(shù)據(jù)缺失，共計(jì)42例患者（瑞替普酶組22人，阿替普酶組20人）在90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分是通過(guò)多重填補(bǔ)法填補(bǔ)。瑞替普酶組79.5%的患者和阿替普酶組70.4%的患者達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局（危險(xiǎn)比，1.13；95%置信區(qū)間[CI]，1.05~1.21；非劣效性P<0.001，優(yōu)效性P=0.002；風(fēng)險(xiǎn)差異，9.4個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，3.3~15.4）（表2）。在臨界點(diǎn)分析（圖S2）和其他敏感性分析（表S5、S6和S7）中也觀察到類似療效。主要結(jié)局的亞組分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（圖1）。表2. 主要和次要療效結(jié)局* * 分析在意向性治療人群中進(jìn)行。缺失數(shù)據(jù)采用多重填補(bǔ)法進(jìn)行填補(bǔ)。有應(yīng)答的患者人數(shù)和百分比是通過(guò)多重填補(bǔ)法獲得的平均值。危險(xiǎn)比、較高改良Rankin量表評(píng)分的共同比值比、風(fēng)險(xiǎn)差異和95%置信區(qū)間均基于Rubin多重填補(bǔ)原則得出（100次重復(fù)）。因?yàn)樯崛?，百分比總?jì)可能不是100。? 表中列出的是較高改良Rankin量表評(píng)分的共同比值比（瑞替普酶 vs. 阿替普酶）。? 早期顯著恢復(fù)的定義是NIHSS評(píng)分下降至少4分或NIHSS評(píng)分不高于1分。§ Barthel指數(shù)評(píng)分范圍為0~100，評(píng)分較高表示獨(dú)立功能較好。圖1. 瑞替普酶與阿替普酶對(duì)預(yù)設(shè)亞組主要療效結(jié)局的效應(yīng)比較 主要療效結(jié)局是90天達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局，其定義為改良Rankin量表評(píng)分為0或1分（范圍，0[無(wú)神經(jīng)功能缺損、無(wú)癥狀或完全康復(fù)]至6[死亡]）。NIHSS評(píng)分范圍為0～42，評(píng)分較高表示卒中較嚴(yán)重。有應(yīng)答的患者人數(shù)和百分比是通過(guò)多重填補(bǔ)法獲得的平均值。危險(xiǎn)比和95％置信區(qū)間是基于Rubin多重填補(bǔ)原則得出（100次重復(fù)）。置信區(qū)間寬度未進(jìn)行多重比較校正，因此報(bào)告的置信區(qū)間不能用于假設(shè)檢驗(yàn)。危險(xiǎn)比至少為0.93（虛線）表示達(dá)到非劣效性。
瑞替普酶組85.3%的患者和阿替普酶組79.8%的患者達(dá)到良好功能結(jié)局（90天時(shí)改良Rankin量表評(píng)分為0~2分）（危險(xiǎn)比，1.07；95% CI，1.02~1.12）。在對(duì)90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分進(jìn)行的等級(jí)分析中，瑞替普酶組的中位評(píng)分為0（四分位距，0~1），阿替普酶組為1（四分位距，0~2），這表明瑞替普酶組的功能更好（較高改良Rankin量表評(píng)分的共同比值比[瑞替普酶vs.阿替普酶]，0.61；95% CI，0.27~0.95）（表2和圖2）。瑞替普酶組的其他次要療效結(jié)局均有所改善（表2）。圖2. 90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分分布 達(dá)到改良Rankin量表特定評(píng)分的患者人數(shù)和百分比的填補(bǔ)值是通過(guò)多重填補(bǔ)法獲得的平均值（100次重復(fù)）。因?yàn)樯崛?，百分比總?jì)可能不是100。在安全性人群中，瑞替普酶組700例患者中的17例（2.4%）和阿替普酶組699例患者中的14例（2.0%）在36小時(shí)內(nèi)發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（危險(xiǎn)比，1.21；95% CI，0.54~2.75；P=0.64）。瑞替普酶組1.7%的患者和阿替普酶組1.4%的患者在36小時(shí)內(nèi)發(fā)生2型實(shí)質(zhì)出血（危險(xiǎn)比，1.20；95% CI，0.36~4.03）。瑞替普酶組30例患者（4.3%）和阿替普酶組24例患者（3.4%）在90天內(nèi)死亡（危險(xiǎn)比，1.25；95% CI，0.66~2.35）。瑞替普酶組的顱內(nèi)出血發(fā)生率高于阿替普酶組（7.7% vs. 4.9%；危險(xiǎn)比，1.59；95% CI，1.00~2.51），前者的臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率（5.4% vs. 2.4%；危險(xiǎn)比，2.23；95% CI，1.03~4.84）和不良事件發(fā)生率（91.6% vs. 82.4%；危險(xiǎn)比，1.11；95% CI，1.03~1.20）也高于后者（表3）。其他安全性結(jié)局（包括7天內(nèi)發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血、90天內(nèi)發(fā)生大出血和90天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良事件）在兩個(gè)試驗(yàn)組中相似（表3）。表S8和S9分別列出了不良事件和嚴(yán)重不良事件。* 安全性人群包括被隨機(jī)分組，接受瑞替普酶或阿替普酶治療，并且接受至少一次治療后安全性評(píng)估的患者。? 癥狀性顱內(nèi)出血根據(jù)歐洲急性卒中合作研究III的定義確定（見(jiàn)補(bǔ)充附錄）。? 2型實(shí)質(zhì)出血根據(jù)卒中溶栓安全實(shí)施——監(jiān)測(cè)研究的定義（見(jiàn)補(bǔ)充附錄）確定。§ 顱內(nèi)出血、大出血和臨床相關(guān)非大出血根據(jù)國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)補(bǔ)充附錄）確定。RAISE試驗(yàn)表明，在達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局方面，靜脈注射瑞替普酶不劣于靜脈注射阿替普酶。瑞替普酶組90天達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局的患者比例比阿替普酶組高9.4個(gè)百分點(diǎn)。在癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率方面，兩組之間未觀察到顯著差異，兩組死亡率也無(wú)明顯差異。我們觀察到，瑞替普酶組90天內(nèi)的顱內(nèi)出血和不良事件發(fā)生率高于阿替普酶組。瑞替普酶固有的潛在優(yōu)勢(shì)是在療效和致死性出血風(fēng)險(xiǎn)之間達(dá)到良好平衡。GUSTO III（閉塞冠狀動(dòng)脈開(kāi)放策略的全球應(yīng)用，Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries）試驗(yàn)和RAPIDII（急性心肌梗死期間應(yīng)用瑞替普酶與阿替普酶的通暢率比較，Reteplase versus Alteplase Patency Investigation during Acute Myocardial Infarction）試驗(yàn)顯示，在急性心肌梗死患者中，瑞替普酶療效與阿替普酶相似，在死亡或出血性卒中結(jié)局方面無(wú)顯著差異。除上述試驗(yàn)外，關(guān)于在急性缺血性卒中患者中，瑞替普酶治療獲益與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的平衡情況，目前缺乏其他參考數(shù)據(jù)。我們的試驗(yàn)表明，對(duì)于符合用藥條件的急性缺血性卒中患者，在改善患者功能結(jié)局方面，瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶，且未增加癥狀性顱內(nèi)出血和死亡發(fā)生率。此外，瑞替普酶組與阿替普酶組相比，24小時(shí)NIHSS評(píng)分早期顯著恢復(fù)的患者比例高出10個(gè)百分點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示，瑞替普酶產(chǎn)生益處的機(jī)制可能涉及較高的血管再通率。在顱內(nèi)出血、臨床相關(guān)非大出血和總體不良事件方面，瑞替普酶存在安全性顧慮。
既往試驗(yàn)表明，對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中，替奈普酶不劣于（也不優(yōu)于）阿替普酶。然而，目前尚缺乏直接比較替奈普酶和瑞替普酶的試驗(yàn)。由于不同試驗(yàn)人群的異質(zhì)性，通過(guò)間接比較得出的結(jié)果存在固有局限性。因此，可能有必要在急性缺血性卒中患者中對(duì)瑞替普酶和替奈普酶開(kāi)展頭對(duì)頭比較試驗(yàn)。在本試驗(yàn)中，我們觀察到瑞替普酶組和阿替普酶組達(dá)到優(yōu)良功能結(jié)局的患者比例均高于既往試驗(yàn)，其中包括TRACE-2（替奈普酶與阿替普酶治療急性缺血性腦血管事件的比較，Tenecteplase versus Alteplase in Acute Ischemic Cerebrovascular Events）試驗(yàn)（替奈普酶組62%，阿替普酶組58%）和AcT（阿替普酶與替奈普酶治療急性缺血性卒中患者的比較，Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients with Acute Ischemic Stroke）試驗(yàn)（替奈普酶組37%，阿替普酶組35%）。出現(xiàn)上述差異可能是由于在亞洲患者中，動(dòng)脈粥樣硬化血栓患病率高于栓塞患病率，以及本試驗(yàn)中的患者相對(duì)年輕，并且入院時(shí)NIHSS評(píng)分較低（表明大多為輕度卒中），這些因素均可有力預(yù)測(cè)患者較好的功能結(jié)局。既往研究曾在急性心肌梗死患者中評(píng)估瑞替普酶推注給藥方案。通過(guò)將藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)分析與臨床研究結(jié)果相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)與單次推注給藥相比，兩次推注給藥可提高再灌注成功率，并且降低早期再次血栓發(fā)生率。單次推注給藥和兩次推注給藥的安全性一致。兩次推注給藥有望在第二劑劑量選擇和時(shí)間間隔方面增加靈活性。為了確定對(duì)急性缺血性卒中患者使用瑞替普酶的最有效給藥方案，有必要進(jìn)行進(jìn)一步探索。本試驗(yàn)有一些局限性。本試驗(yàn)采用開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)。盡管對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，并且由不知曉分組結(jié)果的研究者評(píng)估結(jié)局，但潛在偏倚可能仍然存在。本試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定，如果證明非劣效性，則采用嵌套檢驗(yàn)（nested test）方法進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)，這可能導(dǎo)致對(duì)優(yōu)效性結(jié)論的統(tǒng)計(jì)學(xué)支持不夠穩(wěn)健。此外，有3%患者的主要結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失，因此在分析中使用了填補(bǔ)數(shù)據(jù)。此項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的試驗(yàn)排除了符合血管內(nèi)取栓術(shù)條件的患者和年齡超過(guò)80歲的患者。試驗(yàn)中的女性比例低于男性。因此，研究結(jié)果可能無(wú)法推廣到其他患者群體。此項(xiàng)試驗(yàn)納入在最后獲知患者狀況良好后4.5小時(shí)內(nèi)，并且符合靜脈溶栓條件的急性缺血性卒中患者，結(jié)果表明在90天達(dá)到良好功能結(jié)局方面，瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶。然而，瑞替普酶組患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率高于阿替普酶組患者。
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