【原】特別關(guān)注｜lncRNA SNHG在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用

臨床肝膽病雜志 2023-09-18 發(fā)布于吉林

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肝細(xì)胞癌(HCC) 是全球第五大惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的90%，并具有病死率高，易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn), 臨床預(yù)后極差, 其治療方案取決于疾病分期^[1-2]。然而，由于HCC早期臨床癥狀和體征多不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，失去了根治性治療的機(jī)會(huì)。HCC發(fā)生包括癌基因的激活、抑癌基因失活等多種分子改變^[3]。但其具體的作用機(jī)制尚不清楚，因此深入了解HCC的分子機(jī)制對(duì)于尋求新的診斷和治療策略，提高患者生存率及改善預(yù)后有著重要價(jià)值。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)是一類長(zhǎng)度＞200個(gè)核苷酸的片段，通常缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力。lncRNA在調(diào)控基因表達(dá)和正常生理過(guò)程等多方面都發(fā)揮著重要作用，其表達(dá)和功能失調(diào)是包括癌癥在內(nèi)多種疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵^[4]。小核仁RNA (snoRNA) 是一類主要存在于核仁中的非編碼RNA，超過(guò)一半的snoRNA是從宿主基因轉(zhuǎn)錄而來(lái)，其中小核仁RNA宿主基因(SNHG) 占了將近4/5。目前SNHG家族包括22個(gè)成員(SNHG1~SNHG22)，大多數(shù)成員已被證明可在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用^[5]。SNHG作為一種lncRNA可通過(guò)多種分子調(diào)節(jié)機(jī)制參與腫瘤發(fā)生：在細(xì)胞核中，SNHG通過(guò)甲基化酶影響DNA甲基化或與轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄；在細(xì)胞質(zhì)中，可以通過(guò)充當(dāng)微小RNA (microRNA, miRNA) 海綿來(lái)影響mRNA的穩(wěn)定性或其翻譯^[6]。SNHG在HCC中發(fā)揮的作用多樣且復(fù)雜(圖1)，本文對(duì)SNHG家族分子在HCC中已知的作用機(jī)制及預(yù)后價(jià)值進(jìn)行綜述。

圖1 SNHG在HCC中的機(jī)制示意圖

1SNHG在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 SNHG調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)，一些SNHG可影響HCC細(xì)胞體內(nèi)外生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力。SNHG1，位于染色體11q12.3，有研究^[7]發(fā)現(xiàn)SNHG1上調(diào)可以抑制細(xì)胞質(zhì)中的miR-140-5p的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期依賴性激酶4的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期進(jìn)展，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) 也參與這一過(guò)程，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。GAS5，位于1q25，也被稱為SNHG2，是幾種癌癥的潛在腫瘤抑制因子，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌。研究^[8]表明，在HCC中，GAS5可抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。已有研究^[9]報(bào)道SNHG3可能是HCC的致癌因子，miR-139-5p是SNHG3的靶點(diǎn)，BMI1是miR-139-5p的直接靶點(diǎn)mRNA，敲除SNHG3或BMI1，以及過(guò)表達(dá)miR-139-5p可以抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。Yang等^[10]發(fā)現(xiàn)在HCCLM3和MHCC97H細(xì)胞中，敲除SNHG7可以明顯抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，其機(jī)制可能是SNHG7通過(guò)調(diào)節(jié)miR-122-5p和核糖體蛋白L4的穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。SNHG8表達(dá)水平在HCC中顯著上調(diào)，Dong等^[11]研究發(fā)現(xiàn)SHNG8可能通過(guò)miR-149促進(jìn)HCC細(xì)胞侵襲和肺部轉(zhuǎn)移，是影響HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。研究^[12]發(fā)現(xiàn)，SNHG9在HCC組織中上調(diào)，通過(guò)招募DNA甲基化酶(DNMT) 包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1 (GSTP1) 啟動(dòng)子甲基化，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。SNHG10位于14q32.13，其表達(dá)水平在多種癌癥中存在差異。Lan等^[13]發(fā)現(xiàn)SNHG10與其同源基因SCARNA13形成正反饋環(huán)，促進(jìn)HCC的轉(zhuǎn)移，SOX9是SCARNA13的一個(gè)下游蛋白，可以對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期和EMT產(chǎn)生巨大影響，高表達(dá)的SNHG10通過(guò)調(diào)控SOX9，促進(jìn)HCC細(xì)胞惡性表型、細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。SNHG12可直接與miR-199a/b-5p相互作用影響混合譜系激酶3的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移^[14]。此外，SNHG12還可通過(guò)海綿化miR-516-5p，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路以誘導(dǎo)EMT^[15]。Xu等^[16]在收集的55對(duì)HCC組織及相應(yīng)的癌旁組織中用RT-qPCR檢測(cè)SNHG14的表達(dá)，與癌旁組織相比，HCC組織中SNHG14的表達(dá)顯著升高，同時(shí)與部分關(guān)鍵的致癌基因(IGF1R、KLF5、E2F3、MTDH)存在正相關(guān)關(guān)系，通過(guò)海綿化miR-217促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖。Li等^[17]研究發(fā)現(xiàn)SNHG16的下調(diào)可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和EMT的進(jìn)展，通過(guò)吸附let-7b-5p促進(jìn)G2/M細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和EMT進(jìn)展。有研究表明，SNHG17的表達(dá)在HCC中明顯上調(diào)，Ma等^[18]認(rèn)為，SNHG17的高表達(dá)可以與miR-3180-3p相互作用，促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。Tu等^[19]提出，HBV可通過(guò)SNHG20/PTEN信號(hào)通路促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。

1.2 SNHG調(diào)節(jié)HCC血管生成

HCC是高度血管化的腫瘤，其特征是腫瘤內(nèi)血管豐富，血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和侵襲中扮演重要角色^[20]。研究^[21]表明，SNHG14過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)分支增多，其機(jī)制可能是SNHG14/細(xì)胞質(zhì)多聚腺苷酸結(jié)合蛋白1通過(guò)PTEN信號(hào)通路在體內(nèi)/外促進(jìn)血管生成。此外，SNHG17的表達(dá)在公共數(shù)據(jù)庫(kù)和收集的HCC組織及HCC細(xì)胞系中均顯著上調(diào)，其表達(dá)升高與瘤體較大、分化較差、血管浸潤(rùn)有明顯的相關(guān)性^[22]。

1.3 SNHG調(diào)節(jié)HCC免疫中的作用

SNHG3可上調(diào)PD-1的表達(dá)水平，并進(jìn)一步通過(guò)調(diào)節(jié)抗沉默功能1B(ASF1B)蛋白抑制HCC的免疫反應(yīng)，從而激活腫瘤免疫耐受和免疫逃逸能力^[23]。自然殺傷(NK) 細(xì)胞被認(rèn)為是抵抗癌癥的第一道防線，是固有免疫應(yīng)答的組成部分, 并且負(fù)責(zé)癌細(xì)胞的快速識(shí)別和消除, Fang等^[24]研究發(fā)現(xiàn), 在HCC中，GAS5在NK細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；而GAS5高表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-544/Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷力，促進(jìn)IFN-γ的分泌，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

1.4 SNHG調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞(CSC)特性

CSC是腫瘤內(nèi)的細(xì)胞群，具有自我更新、逃避藥物作用和重建異源性腫瘤的能力，有研究^[25]表明，CSC可能是腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病復(fù)發(fā)和最終患者死亡的原因。Li等^[26]證實(shí)SNHG5在肝臟CSC特性中的關(guān)鍵作用，SNHG5改變(敲低或上調(diào))顯著影響肝臟CSC的增殖和自我更新能力，SNHG5下調(diào)后，CSC標(biāo)志物和干細(xì)胞因子的表達(dá)下降。

2SNHG在HCC中的臨床價(jià)值

2.1 SNHG與HCC預(yù)后的關(guān)系

HCC的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)與SNHG表達(dá)密切相關(guān)。Gao等^[27]研究發(fā)現(xiàn)SNHG1和AFP的組合診斷比單獨(dú)的AFP具有更高的診斷準(zhǔn)確性。SNHG15的升高與HCC患者的總生存期呈正相關(guān)，并可作為HCC患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)^[28]。SNHG3與HCC的不良預(yù)后顯著相關(guān)^[29]。Zhu等^[30]研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)SNHG4的患者總生存期明顯短于低表達(dá)患者。SNHG7的表達(dá)與HCC的進(jìn)展呈正相關(guān)，與HCC患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān), SNHG7的高表達(dá)與腫瘤數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵襲有關(guān)，但與性別、年齡、AFP水平、HBsAg水平和腫瘤大小無(wú)關(guān)^[10]。Ye等^[12]研究表明，SNHG9在HCC中的高表達(dá)與較短的無(wú)病生存期有關(guān)。Kaplan-Meier分析顯示，SNHG10、SNHG11高表達(dá)的患者，總生存期有縮短趨勢(shì)^[13, 31]。Lan等^[14]研究顯示，SNHG12在HCC中的表達(dá)水平與腫瘤大小、血管浸潤(rùn)和TNM分期呈正相關(guān)。DANCR的上調(diào)與患者較短的生存期相關(guān)；同時(shí)，Kaplan-Meier分析顯示，術(shù)后DANCR表達(dá)水平較高的患者復(fù)發(fā)率較高，生存率較低^[32-33]。此外，SNHG14、SNHG17的高表達(dá)與血管浸潤(rùn)、TNM分期和總生存期有關(guān)^[16, 22]。研究^[8]表明，GAS5表達(dá)水平越高，HCC患者的生存期越長(zhǎng)，GAS5是HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Liu等^[34]研究表明，與相應(yīng)的癌旁組織相比，SNHG18在HCC組織中表達(dá)水平明顯降低，并且與腫瘤大小和血清AFP水平相關(guān)。

2.2 SNHG和HCC耐藥性的關(guān)系

部分晚期HCC患者可以通過(guò)藥物治療獲益^[35]。然而，多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，了解HCC耐藥的分子機(jī)制十分重要。研究^[36]表明，SNHG1通過(guò)上調(diào)SLC3A2激活HCC細(xì)胞的AKT通路來(lái)增加HCC患者對(duì)索拉非尼耐藥性。GAS5可以調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)，即GAS5的敲除可以增加HCC細(xì)胞對(duì)多柔比星的耐藥性；GAS5的過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-222削弱HCC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性^[37-38]。此外，SNHG3高表達(dá)可以增加HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性^[39]。敲除DANCR可以改善HCC對(duì)索拉非尼的治療反應(yīng)，其機(jī)制可能是通過(guò)增加PSMD10的表達(dá)和激活I(lǐng)L-6/ STAT3信號(hào)通路^[33]。此外，敲除SNHG16也可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑和索拉非尼的敏感性^[17, 40]。

3小結(jié)

HCC是一種高度惡性腫瘤，預(yù)后較差，目前的治療方案療效有限。近年研究證實(shí)，lncRNA可作為癌基因或抑癌基因在各種癌癥中發(fā)揮作用，SNHG是新近發(fā)現(xiàn)在許多惡性腫瘤中異常表達(dá)的lncRNA，其表達(dá)水平與臨床病理特征如TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和總生存期較短等有關(guān)。在HCC中，SNHG可作用于相關(guān)miRNA, 解除miRNA對(duì)靶基因的抑制作用；此外，還可以通過(guò)調(diào)控P53、Notch或Wnt/β-catenin等信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和自噬等過(guò)程進(jìn)一步影響HCC患者的預(yù)后。此外，SNHG家族的一些成員可影響HCC細(xì)胞的化療反應(yīng)，可能是克服癌癥耐藥性的潛在靶標(biāo)。

雖然已有研究證明SNHG在HCC發(fā)生發(fā)展中的重要性，但相關(guān)研究仍處于早期階段，仍有許多問(wèn)題亟待解決，比如：(1) SNHG家族的其他成員(例如SNHG19~SNHG21) 尚未在HCC中進(jìn)行研究，需要通過(guò)生物信息學(xué)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究驗(yàn)證；(2) 目前對(duì)于HCC患者血漿或血清等體液中SNHGS的表達(dá)水平知之甚少，為今后的臨床應(yīng)用帶來(lái)局限。因此，未來(lái)仍需要更深入的研究來(lái)揭示SNHG在肝癌中的作用。