說(shuō)起危害心血管健康的“壞膽固醇”，很多人都會(huì)想到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。實(shí)際上，脂蛋白（a）是比LDL-C更“惡毒”的存在。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，與LDL-C類似但粘性更強(qiáng)的脂蛋白（a）， 是動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣狹窄的致病因素，其水平降低與心血管事件減少獨(dú)立相關(guān)[1]。目前市場(chǎng)上尚無(wú)批準(zhǔn)的治療方法，而且很難通過(guò)改變生活方式來(lái)改善[2]。

今日，首個(gè)用于降低脂蛋白（a）的小分子藥物Muvalaplin， I期臨床試驗(yàn)結(jié)果在JAMA期刊上公布，并同步于近期召開(kāi)的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（2023 ESC）。

澳大利亞蒙納士大學(xué)維多利亞心臟研究所的Stephen J. Nicholls教授帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)完成這項(xiàng)I期臨床研究。114名參與者的數(shù)據(jù)表明，持續(xù)14天每日口服Muvalaplin可將血液中脂蛋白（a）水平最多降低65%，無(wú)顯著的不良反應(yīng)[3]。

論文首頁(yè)截圖

肝臟中合成的載脂蛋白（a） (apo[a])，與低密度脂蛋白樣顆粒上的apo B₁₀₀蛋白，通過(guò)非共價(jià)結(jié)合形成脂蛋白（a）。

當(dāng)前，已開(kāi)發(fā)有反義寡核苷酸（ASO）[4]、小干擾RNA（siRNA）藥物[2,5]，通過(guò)減少肝臟合成apo（a）來(lái)降低脂蛋白（a）水平，這些藥物目前處于不同的臨床階段。

值得關(guān)注的是，靶向脂蛋白（a）的siRNA藥物Olpasiran的II期臨床數(shù)據(jù)突出，于去年11月公布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》期刊上，顯示可將脂蛋白（a）水平降低高達(dá)96%。其最新數(shù)據(jù)同樣于近期在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，提示在最后一次給藥近一年后，脂蛋白（a）水平持續(xù)降低。

不過(guò)，這些藥物都屬于注射療法。

Muvalaplin是一種小分子口服藥物，通過(guò)阻斷 apo(a)-apo B₁₀₀相互作用來(lái)抑制脂蛋白（a）形成。Stephen J. Nicholls團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，完成對(duì)Muvalaplin的安全性、耐藥性、藥代動(dòng)力學(xué)等評(píng)估。

脂蛋白（a）以及當(dāng)前臨床藥物的主要研發(fā)方向

研究共納入114名年齡在18-69歲、體質(zhì)指數(shù)≤30的參與者，分為兩組，分別為只接受單次給藥的單次劑量遞增組（n=55），和持續(xù)14天每日給藥的多次劑量遞增組（n=59）。每組中有不同比例的參與者接受安慰劑或Muvalaplin治療。

單次劑量遞增組和多次劑量遞增組參與者的平均年齡為29歲、32歲，女性占比為64%、58%，基線中位脂蛋白（a）水平為 10.3mg/dL和58.3mg/dL，基線中位LDL-C水平為104.4mg/dL和116.0mg/dL。

結(jié)果顯示，連續(xù)14天口服30-800mg劑量，會(huì)導(dǎo)致Muvalaplin血漿濃度增加，半衰期為70-414小時(shí)。首次給藥后24小時(shí)內(nèi)，Muvalaplin可降低脂蛋白（a）的血漿水平，重復(fù)給藥后進(jìn)一步降低，且呈劑量依賴性降低。

14天治療結(jié)束時(shí)，與安慰劑治療相比，每日服用劑量≥100mg可以使參與者脂蛋白（a）水平下降63%-65%，有93%的參與者脂蛋白（a）水平低于50mg/dL。每日口服劑量為300-800mg時(shí)，參與者脂蛋白(a) 水平在數(shù)十天內(nèi)持續(xù)下降，距離最后一次Muvalaplin給藥后64天升至基線水平。

每日服用Muvalaplin對(duì)血漿中總膽固醇、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和apo B₁₀₀水平?jīng)]有影響。

Muvalaplin口服治療降低脂蛋白（a）的效果

治療相關(guān)的不良事件大多是輕度的、短暫的，并在無(wú)后遺癥的情況下得到緩解。沒(méi)有發(fā)生劑量依賴性的不良事件，無(wú)死亡或嚴(yán)重不良事件。每日口服Muvalaplin的參與者中，頭痛（20%）、腹瀉（15%）、腹痛（10%）等最為常見(jiàn)。

另外，由于脂蛋白（a）的組成部分apo（a），與纖溶酶原之間具有密切的同源性，因此理論上通過(guò)Muvalaplin降低脂蛋白（a）可能會(huì)影響止血和凝血功能。

檢測(cè)結(jié)果顯示，止血功能指標(biāo)以及纖溶酶原活性在高劑量下有輕微變化（500mg劑量時(shí)最多降低約14%），但在停藥后恢復(fù)到基線。

血液中高敏C-反應(yīng)蛋白水平未顯示顯著變化。

纖溶酶原活性在治療期間的變化

總體來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明，口服Muvalaplin能夠有效較低脂蛋白（a）水平，且沒(méi)有嚴(yán)重副作用。接下來(lái)，還需要更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估 Muvalaplin的安全性、耐受性，以及對(duì)脂蛋白（a）水平和心血管疾病結(jié)局的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133-144. doi:10.1016/j.jacc.2019.10.057

[2]O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023

[3]https:///journals/jama/fullarticle/2808864

[4]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. doi:10.1056/NEJMoa1905239PubMedGoogle ScholarCrossref

[5]Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA. 2022;327(17):1679-1687. doi:10.1001/jama.2022.5050

本文作者丨張艾迪