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脂蛋白(a)[Lp(a)]水平的升高為動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病，包括冠心病、缺血性腦卒中、外圍血管疾病、鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，目前尚未有選擇性地降低Lp(a)的藥物獲批。

既往研究提示，對于具有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病或相同風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，靶向PCSK9的siRNA藥物不僅可有效降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且Lp(a)水平也呈現(xiàn)顯著降低。

近日，siRNA藥物在降低Lp(a)水平方面的積極探索再次取得重要成果！一項(xiàng)名為APOLLO的臨床1期研究的探索結(jié)果表明，siRNA藥物SLN360可降低Lp(a)水平達(dá)46%~98%，其療效呈現(xiàn)出劑量依賴性。不僅如此，SLN360療效可持續(xù)至少150天，并表現(xiàn)出良好的藥物安全性與耐受性。

相關(guān)重要試驗(yàn)結(jié)果在第71屆美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC 2022）上公布，并同步發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）。

截圖來源：JAMA

Lp(a)是一種具有高度多態(tài)性的脂蛋白分子，幾乎全部在肝臟中合成。大量研究表明，即使有效降低動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，Lp(a)仍會(huì)增加未來心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此將Lp(a)作為新的治療靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。

小干擾核糖核酸（siRNA）具有分子小、雙鏈干擾核糖核酸的特征。隨著靶向PCSK9的siRNA藥物的問世，單次注射用藥即可維持LDL-C長期較低水平有望成為現(xiàn)實(shí)。那么，siRNA藥物是否能用于維持Lp(a)的長期降低呢？

APOLLO研究是一項(xiàng)單次給藥劑量遞增、首次人體（first-in-human）1期臨床試驗(yàn)，旨在評估siRNA藥物的安全性與耐受性，以及不同藥物劑量下Lp(a)血漿濃度的變化。研究中所采用的siRNA藥物名為SLN360，其主要通過降解LPA基因轉(zhuǎn)錄的信使RNA，從而發(fā)揮降低Lp(a)水平的作用[LPA基因主要負(fù)責(zé)編碼Lp(a)特征性蛋白成分，即載脂蛋白(a)表型]。

當(dāng)前這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了來自美國、英國、澳大利亞5個(gè)醫(yī)療中心的成人受試者（入組時(shí)間為2020年11月18日至2021年7月21日，末次隨訪時(shí)間為2021年12月29日）。這些受試者血漿Lp(a)水平均高于150 nmol/L（>60 mg/dL），且無已知臨床明顯的心血管疾病。研究主要結(jié)局為安全性與耐受性。次要結(jié)局包括最長隨訪150天的Lp(a)血漿水平變化。

研究顯示，共有32例成人受試者（平均年齡50歲，53%為女性）被隨機(jī)分成5組，分別接受安慰劑（n=8）或30 mg（n=6）、100 mg（n=6）、300 mg（n=6）、600 mg（n=6）的SLN360單次皮下給藥。皮下用藥后隨訪150天。

總體而言，32例受試者Lp(a)基線水平的中位值為224 nmol/L（IQR：188-278），而不同治療組受試者Lp(a)基線水平的中位值從171 nmol/L到285 nmol/L不等。

▲32例受試者基線特征（圖片來源：參考資料[1]）

研究分析結(jié)果表明，在單次注射給藥后的60天期間，受試者循環(huán)Lp(a)水平呈現(xiàn)出明顯的藥物劑量依賴性療效，值得關(guān)注的是，在此期間Lp(a)水平降低幅度高達(dá)79%~98%！

而在單次注射給藥后的150天期間，安慰劑組以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg給藥組患者，Lp(a)的最大中值變化分別為-20（IQR：-61至3）nmol/L、-89（IQR：-119至-61）nmol/L、-185（IQR：-226至-163）nmol/L、-268（IQR：-292至-189）nmol/L、-227（IQR：-270至-174）nmol/L。

與此同時(shí)，安慰劑組以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg給藥組患者，Lp(a)的最大中位百分比變化分別為-10%（IQR：-16%至1%）、-46%（IQR：-64%至-40%）、-86%（IQR：-92%至-82%）、-96%（IQR：-98%至-89%）和-98%（IQR：-98%至-97%）。

▲Lp(a)水平中位百分比變化，線條從上到下分別為安慰劑、30 mg、100 mg、300 mg、600 mg治療組（圖片來源：參考資料[1]）

值得強(qiáng)調(diào)的是，以300 mg或600 mg這兩種最大劑量給藥的受試者，治療150天后，其載脂蛋白(a)的水平仍比基線低70%~80%。

安全性方面，SLN360總體安全性和耐受性良好，僅注射部位觀察到輕度不良反應(yīng)。此外，1例受試者發(fā)生了2起嚴(yán)重不良事件，被判定為與研究藥物無關(guān)。

總體而言，對于無已知心血管疾病且Lp(a)水平較高的受試者而言，siRNA藥物SLN360耐受性良好，且受試者血漿Lp(a)水平呈劑量依賴性降低。研究結(jié)果支持在更大樣本量以及更廣泛人群中進(jìn)一步評估siRNA藥物SLN360的安全性和有效性。

JAMA同期發(fā)表的評論文章指出，目前我們很難通過飲食或生活方式干預(yù)的方式來調(diào)節(jié)人體Lp(a)水平，此外特異性降低Lp(a)的藥物目前也尚缺乏，因此針對Lp(a)水平領(lǐng)域的探索顯得意義重大。隨著對動(dòng)脈粥樣硬化性疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，靶向Lp(a)治療也越來越受到重視。

siRNA藥物SLN360可降低Lp(a)水平達(dá)46%~98%，且Lp(a)降低的持續(xù)時(shí)間呈劑量依賴性，可持續(xù)至給藥后至少150天。未來Lp(a)有望成為心血管疾病治療中的又一重要靶點(diǎn)，我們有望通過此類藥物進(jìn)一步降低Lp(a)相關(guān)的心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)。