在其小程序《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》，大家可以點(diǎn)擊查看學(xué)習(xí)翻譯全文。

NEJM雜志的統(tǒng)計(jì)學(xué)，篇篇堪稱典范，我想很多人想學(xué)習(xí)，但是英文全文晦澀難懂。但中文譯稿就不同了，對(duì)于想學(xué)習(xí)那些文章研究設(shè)計(jì) 與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，又苦于英文理解的朋友來說，簡直不能再好的福利！

但統(tǒng)計(jì)學(xué)還是不好理解（哪怕是中文），所以我想來一個(gè)沉浸式學(xué)習(xí)的模式：論文全文閱讀+統(tǒng)計(jì)學(xué)解讀。

2020年1月16日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布一項(xiàng)2期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究：Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease，即降低心血管疾病患者的脂蛋白(a)。

要學(xué)習(xí)本篇文章，建議諸位首先點(diǎn)擊下方卡片學(xué)習(xí)，也可以點(diǎn)擊文末“閱讀原文”點(diǎn)擊進(jìn)行學(xué)習(xí)。

請(qǐng)大家不妨忽略學(xué)科內(nèi)容，聚焦于研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)方法。

一、摘要

背景

脂蛋白(a)水平由基因決定，而脂蛋白(a)水平升高是心血管疾病和主動(dòng)脈瓣狹窄的危險(xiǎn)因素。目前尚未批準(zhǔn)任何用于降低脂蛋白(a)水平的藥物療法。

方法

我們開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的劑量范圍探索試驗(yàn)，本試驗(yàn)納入了286例已確診為心血管疾病，并且篩選時(shí)的脂蛋白(a)水平至少為60 mg/dL（150 nmol/L）的患者?；颊呓邮芰税邢蚋渭?xì)胞的反義寡核苷酸AKCEA-APO(a)-LRx（本文稱為APO(a)-LRx）（每4周一次，每次20、40或60 mg；每2周一次，每次20 mg；或每周一次，每次20 mg）或鹽水安慰劑皮下給藥治療，為期6～12個(gè)月。本試驗(yàn)采用不受亞型影響的測(cè)定法測(cè)定脂蛋白(a)水平。主要終點(diǎn)是暴露6個(gè)月（每月給藥一次的組是在第25周，以更高頻率給藥的組是在第27周）時(shí)，脂蛋白(a)水平相對(duì)于基線的變化百分比。

結(jié)果

各組的基線脂蛋白(a)中位水平為204.5～246.6 nmol/L。APO(a)-LRx給藥使脂蛋白(a)水平出現(xiàn)了劑量依賴性降低，每4周20 mg劑量、每4周40 mg劑量、每2周20 mg劑量、每4周60 mg劑量和每周20 mg劑量的平均降低百分比分別為35%、56%、58%、72%和80%，而采用安慰劑時(shí)為6%（與安慰劑組比較的P值范圍為0.003到＜0.001）。在血小板計(jì)數(shù)、肝和腎指標(biāo)及流感樣癥狀方面，任何APO(a)-LRx劑量與安慰劑之間均無顯著差異。最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)。

結(jié)論

在脂蛋白(a)水平升高且已確診為心血管疾病的患者中，APO(a)-LRx以劑量依賴性方式降低了脂蛋白(a)水平。

二、研究結(jié)果

1. 基線情況：在本試驗(yàn)評(píng)估了納入標(biāo)準(zhǔn)的459例患者中，有286例被隨機(jī)分成5組，接受5種APO(a)-LRx方案之一或安慰劑治療。第一例患者于2017年3月27日接受隨機(jī)分組，最后一例患者于2018年1月16日接受隨機(jī)分組。

在接受APO(a)-LRx和接受安慰劑治療的患者中，治療的平均（±SD）持續(xù)時(shí)間分別為31.6±11.5周（中位數(shù)，32.1）和31.2±12.0周（中位數(shù)，34.0）。約有60%的患者在65歲以下，女性占30%以上（表1）。根據(jù)試驗(yàn)方案中的設(shè)計(jì)，所有患者已確診為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，其中最常見的是冠心?。挥?.5%同時(shí)患頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈疾病。每組有35%～54%的患者患早發(fā)性冠心病，其定義為男性在55歲之前，女性在65歲之前首次發(fā)生心血管事件。大多數(shù)患者有冠心病家族史，約1/3的患家族性高膽固醇血癥。試驗(yàn)開始時(shí)，80%～90%的患者正在接受他汀類藥物治療，50%的患者正在接受依折麥布治療，20%的患者正在接受PCSK9抑制劑治療。

2.脂蛋白(a)水平的平均變化百分比：暴露6個(gè)月（25或27周）時(shí)，我們?cè)谒蠥PO(a)-LRx組中觀察到脂蛋白(a)水平相對(duì)于基線出現(xiàn)了劑量依賴性降低，每4周20 mg劑量、每4周40 mg劑量、每2周20 mg劑量、每4周60 mg劑量和每周20 mg劑量的平均降低百分比分別為35%、56%、58%、72%和80%，而合并安慰劑組為6%（與安慰劑組比較的P值范圍為0.003到＜0.001）（圖1A）。采用相同月劑量（40 mg）（每4周40 mg和每2周20 mg）的兩種治療方案使脂蛋白(a)水平有相似程度降低。降低脂蛋白(a)的效應(yīng)在第一個(gè)月即可觀察到，并在第16周接近最大效應(yīng)（圖1B）。此外，我們?cè)谒蠥PO(a)-LRx組中均觀察到脂蛋白(a)水平出現(xiàn)劑量依賴性絕對(duì)降低（表2）。脂蛋白(a)水平在末次給藥后16周內(nèi)恢復(fù)至基線水平（圖S3），這一發(fā)現(xiàn)與之前的觀察結(jié)果一致。圖S4的瀑布圖顯示了每個(gè)治療組中個(gè)體患者脂蛋白(a)水平的平均變化百分比。

3. 達(dá)到預(yù)設(shè)脂蛋白(a)水平的患者百分比：暴露6個(gè)月時(shí)，脂蛋白(a)水平≤50 mg/dL（125 nmol/L）的患者百分比如下：每4周20 mg組、每4周40 mg組、每2周20 mg組、每4周60 mg組和每周20 mg組分別為23%、63%、65%、81%和98%。與安慰劑組相比，該終點(diǎn)的相應(yīng)OR為5.0（95% CI，1.2～21.0）、31.1（95% CI，7.3～131.4）、43.8（95% CI，9.8～195.0）、122.8（95% CI，24.0～627.4）和1124.6（95% CI，109.3～11,571）（圖1C）。

暴露6個(gè)月時(shí)，脂蛋白(a)水平≤30 mg/dL（75 nmol/L）的患者百分比范圍為每4周20 mg組的6%至每周20 mg組的71%。與安慰劑組相比，該終點(diǎn)的OR如下：每4周20 mg組、每4周40 mg組、每2周20 mg組、每4周60 mg組和每周20 mg組分別為7.3（95% CI，0.3～155.3）、27.9（95% CI，1.5～521.5）、59.9（95% CI，3.2～1128.0）、113.9（95% CI，6.2～2098.5）和347.0（95% CI，18.3～6597.9）。

結(jié)論：APO(a)-LRx以劑量依賴性方式降低脂蛋白（A）水平升高并確診心血管疾病的患者的脂蛋白（A）水平。