慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變，近來發(fā)現(xiàn)腎性貧血與CKD-MBD關(guān)系密切，但是具體的機(jī)制尚不清楚。在2023年5月19~20日在廣州召開的第十四屆中山腎病論壇暨腹膜透析臨床研討會(huì)上，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科毛慧娟教授做了“CKD-MBD與貧血”的專題報(bào)道，現(xiàn)將精彩內(nèi)容整理如下。

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慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變，可有鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素 D 代謝異常，骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨量或骨強(qiáng)度異常等腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)或者血管及其他軟組織鈣化等異位鈣化表現(xiàn)；而且可能與成纖維生長(zhǎng)因子23（FGF23）/klotho蛋白存在相互作用。江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科對(duì)239例CKD -MBD患者的研究結(jié)果顯示，血清鈣、磷、甲狀旁腺素PTH、FGF23、klotho與血紅蛋白水平均具有顯著相關(guān)性^[1]（圖1）。隨后毛教授詳細(xì)介紹了CKD-MBD和貧血之間的關(guān)系。

圖1. CKD-MBD和貧血的相關(guān)因素

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鈣磷異常是晚期慢性腎臟病（CKD）的重要特征，DOPPS研究顯示中國(guó)血液透析患者的鈣磷異常發(fā)生率較高，城市人群血清校正鈣僅66.5%達(dá)標(biāo)，血清磷僅41.5%達(dá)標(biāo)。^[2]。隨CKD進(jìn)展，低鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生率亦逐漸增加。進(jìn)一步研究顯示，低鈣血癥和高磷血癥與貧血的進(jìn)展密切相關(guān)，低鈣血癥增加貧血風(fēng)險(xiǎn)約3.5倍，高磷血癥增加貧血風(fēng)險(xiǎn)約2.2倍^[3]。隨著CKD的進(jìn)展，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）的 發(fā)生率也逐漸增加，進(jìn)一步促進(jìn)貧血的發(fā)生發(fā)展。有研究表明甲狀旁腺素（PTH）與CKD 貧血，以及促紅細(xì)胞生成素（ESA) 抵抗均存在相關(guān)性，PTH水平較高的患者血紅蛋白（Hb）水平明顯降低，而且需要更高劑量的促紅細(xì)胞生成素（ESA) 維持血紅蛋白水平^[4]。SHPT導(dǎo)致貧血的機(jī)制可能與骨髓纖維化、血細(xì)胞滲透脆性增加、紅細(xì)胞壽命縮短等有關(guān)。江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺切除術(shù)可以有效改善SHPT 患者的貧血。毛教授指出，低鈣血癥、高磷血癥和SHPT都會(huì)直接或者間接增加CKD患者貧血的風(fēng)險(xiǎn)。

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隨著CKD 病程的進(jìn)展，維生素D缺乏逐漸加重。研究顯示，CKD患者維生素D缺乏是CKD 貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[5]， 其可能機(jī)制包括：（1）維生素D缺乏激活一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6、 TNF-α和IFN-γ等炎癥因子上調(diào)，分別通過BMP- Hepcidin通路誘導(dǎo)功能性鐵缺乏；（2）抑制促紅素激活和（3）誘導(dǎo)促紅素抵抗等 ^[6]。補(bǔ)充活性維生素D可以不依賴于PTH的降低而提高透析患者Hb 水平，并減少ESA的用量^[7,8]。

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骨特異性堿性磷酸酶（BALP) 是由成骨細(xì)胞合成并分泌的一種細(xì)胞外酶。研究顯示CKD貧血患者血清BALP濃度與ESA抵抗指數(shù)呈正相關(guān)， 提示高骨轉(zhuǎn)換的代謝異?？赡芘cESA抵抗性貧血相關(guān)^[9]（圖2）。骨代謝異常與CKD貧血相關(guān)的可能機(jī)制包括：（1）異常骨代謝影響骨髓造血微環(huán)境；（2）在CKD患者中，維生素D代謝異常和 甲狀旁腺功能亢進(jìn)可通過多種途徑影響骨代謝，進(jìn)而影響骨髓祖細(xì)胞微環(huán)境抑制血細(xì)胞生成；（3）貧血可能進(jìn)一步削弱正常的骨骼生長(zhǎng)。

圖2. 血清BALP濃度可能與ESA抵抗性貧血相關(guān)性

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成纖維生長(zhǎng)因子23（FGF23）在鈣磷代謝中發(fā)揮很重要的作用（圖3）。一份來自CKD隊(duì)列（CRIC）研究的最新報(bào)告顯示，F(xiàn)GF23水平的升高與Hb的降低和貧血的總體發(fā)生率顯著相關(guān)， 隨血清FGF23水平增高，CKD患者Hb水平逐漸下降，提示FGF23與非透析CKD貧血具有相關(guān)性^[10]。FGF23與CKD貧血相關(guān)的可能機(jī)制在于：（1）FGF23可能造成功能性鐵缺乏癥和hepcidin代謝異常；（2）炎癥狀態(tài)上調(diào)FGF23水平，同時(shí)誘導(dǎo)功能性鐵缺乏；（3）FGF23以a-Klotho依賴的方式抑制腎臟中HIF1a的表達(dá)和EPO的分泌；（4）FGF23抑制骨髓和外周血中造血干細(xì)胞及類紅細(xì)胞祖細(xì)胞數(shù)量。

圖3. FGF23生理作用

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作為抗衰老的基因和蛋白質(zhì)，Klotho mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)降低都與加速衰老特征有關(guān)。Klotho蛋白作為一種循環(huán)激素，具有內(nèi)分泌作用，通過預(yù)防內(nèi)皮功能障礙、血管鈣化對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。動(dòng)物研究顯示衰老會(huì)增加小鼠造血功能障礙^[11]，并且發(fā)現(xiàn)Klotho基因敲除小鼠的血細(xì)胞比容顯著降低，腎小球塌陷和間質(zhì)纖維化，Klotho基因單倍體缺陷則會(huì)損害腎功能，進(jìn)而導(dǎo) 致Klotho缺乏癥相關(guān)貧血^[12]，Klotho的喪失還會(huì)擾亂造血干細(xì)胞發(fā)育和紅細(xì)胞的生成。這些證據(jù)都說明Klotho蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致貧血。

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慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變，該疾病與貧血關(guān)系密切。CKD-MBD影響貧血的機(jī)制尚不明確，可能與鈣磷紊亂、繼發(fā)性甲旁亢、骨代謝異常、炎癥反應(yīng)、促紅素抵抗等諸多因素有關(guān)。研究結(jié)果顯示腎性貧血與血清鈣、磷、甲狀旁腺素PTH、成纖維生長(zhǎng)因子23（FGF23）、抗衰老基因klotho蛋白都有相關(guān)性，因此有希望成為未來腎性貧血的重要治療靶點(diǎn)。