礦物質與骨代謝紊亂增加慢性腎臟病患者病死率

汝州中醫(yī)王國營 2016-12-08

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作者：天津醫(yī)科大學總醫(yī)院腎內(nèi)科賈俊亞林珊

慢性腎臟病一礦物質與骨代謝紊亂(CKD-MBD)包括在CKD患者中出現(xiàn)的礦物質代謝紊亂、腎性骨營養(yǎng)不良和血管鈣化。在CKD患者，礦物質代謝紊亂表現(xiàn)為血鈣磷失衡、維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、成纖維細胞生長因子23( FGF23)增加；腎性骨營養(yǎng)不良表現(xiàn)為骨質疏松和（或）高轉化性、低轉化性、混合性骨病；而血管鈣化則主要表現(xiàn)為大動脈和中小動脈內(nèi)膜、中膜的鈣沉積。本文分析了以上病理生理異常與CKD患者生存率下降相關聯(lián)的現(xiàn)象及機制，探討了目前常用的治療CKD-MBD藥物對CKD患者生存率的影響。

一、礦物質代謝紊亂增加CKD患者死亡率

　　CKD患者礦物質代謝各成分的紊亂是一個相互影響、相互促進的過程。CKD早期，隨著健全腎單位的減少，單個腎單位排磷的工作負荷增加以維持血清鈣磷水平正常，這需要甲狀旁腺素（PTH）和FGF23的共同作用。當CKD繼續(xù)進展，PTH與FGF23水平的升高更加明顯，其不良反應也日益顯現(xiàn)。高PTH所致骨代謝率的增加是發(fā)生纖維性骨炎的重要原因，而FGF23則通過抑制l,25(OH)2D 合成并加速其降解而使CKD患者維生素D不足狀態(tài)進一步加劇。在CKD晚期，PTH與FGF23水平嚴重升高，但尿磷排泄量卻明顯下降，血清鈣磷失衡以及甲狀旁腺自主增生、骨營養(yǎng)不良、血管鈣化、心血管并發(fā)癥等病變同時顯現(xiàn)。因此，Slatopolsky等認為，磷代謝紊亂是CKD-MBD 的中心環(huán)節(jié)，CKD-MBD的起始、進展和惡化均與磷代謝的障礙密切相關。

　　1.高磷血癥與低磷血癥：目前認為，高磷血癥不但與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進之間關系密切，同時也導致了血FGF23的升高。后者可抑制腎1-羥化酶，導致1,25 (OH)2D合成減少。高血磷、高PTH、低1，25(OH)2D水平是影響CKD患者的生存率的重要因素。最近一項包括12個國家、25 588例血液透析患者、隨訪12年的臨床試驗(the Dialysis Outcomes and Practice Pattems Study,DOPPS試驗）報道，血磷水平處于( 1.16～1.62) mmol/L時，血液透析患者病死率最低。當血磷超過2.10 mmol/L時，透析患者心血管病死率為正常血磷者的1.5倍。當血磷超過3.23 mmol/L以上時，心血管病死率增加到正常血磷者的3倍，全因死亡率增加到正常者的2倍。Noordzij等在腹膜透析患者的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。

　　高磷血癥的原因包括攝人過多、排泄減少及活性維生素D等影響骨礦物質代謝激素的水平紊亂。CKD患者腎臟磷排泄能力下降，導致磷貯留，是最主要的原因。磷攝入增加也增加了高磷血癥的發(fā)生。飲食中磷的主要來源是每日攝人食物蛋白質中的磷。其中，植物蛋白質磷的含量與動物蛋白質不同。在胃腸道，二者的吸收率不同。植物蛋白質的吸收率為30%～40%，動物蛋白質磷吸收率為40%—60%。血液透析患者食物中蛋白質的比率越高，則含磷越高，其病死率也高。另外，CKD患者不合理補充的活性維生素D也是高磷血癥的重要原因。

　　然而，血磷對CKD患者病死率的影響是復雜的。首先，與高磷血癥造成的高病死率相比，低磷血癥與高病死率的相關性更強。DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，在血磷水平低于0.65 mmol/L的血液透析患者，全因死亡率和心血管病死率風險為正常血磷者的1.5—2.0倍。這一方面是由于低磷血癥常與營養(yǎng)不良、炎性反應等傳統(tǒng)危險因素相關，另一方面，經(jīng)過統(tǒng)計學多變量調整排除這些因素的干擾后，低血磷與病死率的相關性仍然非常密切，提示低磷血癥本身就是病死率增高的主要危險因素。其次，血磷對病死率的影響是與其它礦物質與骨代謝紊亂( MBD)參數(shù)的影響相互作用的，如血磷低于1.13 mmol/L伴PTH高于300 ng/L的患者較伴PTH低于300 ng/L的患者病死率明顯增加。同樣，高血鈣也明顯增加了低血磷與病死率的相關性。因此，觀察血磷對病死率影響的同時，對MBD其他成分也應綜合考慮。監(jiān)測這些指標的變化并及時處理對于改善CKD患者生存率是非常重要的。

　　2.低鈣血癥與高鈣血癥：低鈣血癥是終末期腎病( ESRD)患者常見表現(xiàn)，主要原因包括活性維生素D缺乏、代謝性酸中毒、鈣攝入不足、骨營養(yǎng)不良等。擬鈣劑的使用也可能增加CKD患者低鈣血癥的風險。另外，由于擔心高鈣血癥的不良反應，目前血液透析治療更多傾向于使用低鈣透析液( 1.25—1.5 mmol/L)。多數(shù)學者認為，低鈣血癥與病死率增加之間存在一定關系，但目前循證醫(yī)學證據(jù)尚未能確定導致患者病死率增加的具體低鈣值。DOPPS試驗報道，在血鈣低于1.85 mmol/L的血液透析患者，全因死亡率較血鈣正常者增加1.5倍。而Block等發(fā)現(xiàn)，在調整相關因素后，低鈣血癥與病死率之問并無明顯相關。

　　與低鈣血癥不同，多項臨床研究證實了高鈣血癥與病死率的相關性。雖然各研究中高血鈣的界點從2.38 mmol/L到2.85 mmol/L各不相同，但研究結果相似。由于血鈣增高患者在透析中比例較高（據(jù)DOPPS試驗統(tǒng)計，血液透析患者血鈣大于2.35 mmol/L者達50%，大于2.5 mmol/L者達25%），確定血鈣正常值上限有非常重要的意義。DOPPS試驗發(fā)現(xiàn)，血鈣處于2.5 mmol／L以下，患者病死率并不增加，這一水平對血液透析患者是安全的。因此，2009年KDIGO將血鈣上限值設定為2.5 mmol／L，且并推薦不使用血白蛋白值進行校正。因此目前血鈣上限標準較2004年KDOQI指南的2.38 mmol/L（校正后）明顯增加。這種血鈣上限標準的改變使透析患者血鈣達標人數(shù)大幅增加。

　　3.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進：CKD患者幾乎總是伴隨有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。目前認為，PTH是尿毒癥毒素之一。在美國一項包括超過58 000例血液透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血PTH水平的中位數(shù)在200 ng/L以上。而日本一項類似研究發(fā)現(xiàn)，PTH中位數(shù)為150 ng/L左右。目前發(fā)表的多個臨床試驗表明，高PTH水平（不同研究界定為400 ng/L至600 ng/L不等）與高病死率密切相關。KDOQI將透析患者PTH靶目標定為150—300 ng/L，日本透析治療學會( JSDT)將這一日標定為80～120 ng/L，而KDIGO定為正常值上限的2—9倍，即130～600 ng/L。各學會推薦的血PTH高限值不盡相同，與PTH檢測方法不統(tǒng)一、臨床試驗入選對象差異、干預方法多樣等多種因素有關，同時也說明目前該領域尚存在爭議，有待新的大規(guī)模RCT研究結果的發(fā)布。另外，尚須考慮到其它MBD參數(shù)異常對PTH與病死率關系的影響。

　　Kalantar-Zadeh等發(fā)現(xiàn)，血透患者低PTH與高病死率相關。但這一觀點日前正受到質疑。有人認為這是由于在Kalantar-Zadeh等的研究中，低PTH患者常伴營養(yǎng)不良一炎性反應綜合征、常停用或減用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑等藥物。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，排除營養(yǎng)不良、炎性反應等因素干擾后，透析患者血PTH在100～150 ng/L之間時生存率最高。

　　4.FGF23增加：FGF23除增加尿磷排泄外，尚可抑制腎1一羥化酶，減少1,25 (OH)2D生成，從而進一步刺激繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。長期高磷負荷是FCF23增加的重要原因。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)FCF23水平與CKD患者高病死率密切相關。但是，統(tǒng)計學排除高磷影響后，這一相關性并未減弱。目前認為，高FGF23對1,25(OH)2D的抑制作用可能是其與高病死率相關的另一重要原因。

　　5. 25(OH)D與1,25 (OH)2D的不足與缺乏：在CKD患者，GFR低于60 ml/min后，即有25(OH)D與1,25(OH) 2D水平的下降。這是CKD3期患者早期出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進并逐漸加重的主要原因之一。同時，25 (OH)D與1,25 (OH)2D水平下降還是CKD進展的重要原因之一。近期研究表明，無論在普通人群還是CKD患者中，低25(OH)D血癥總是與高病死率相關，其機制可能涉及活性維生素D對心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等的多種調節(jié)作用。

　　6.血清堿性磷酸酶增加：血清中有6種堿性磷酸酶( ALP)的同工酶：肝、腸、骨、腎、胎盤和腫瘤堿性磷酸酶。骨特異性堿性磷酸酶( bALP)由成骨細胞產(chǎn)生，存在于胞質或胞膜。CKD患者常伴有高堿性磷酸酶血癥，這些過多的ALP主要為bALP，這主要與CKD患者成骨細胞代謝率增加、分泌bALP增多有關。

　　ALP作為腎性骨營養(yǎng)不良的診斷指標已經(jīng)在臨床應用多年，ALP增高提示存在高的骨形成率。近10年來，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)血清ALP與CKD患者高病死率密切相關。 2006年，Kalantar-Zadeh等在包括58 000多例血透患者的調查中發(fā)現(xiàn)，與PTH、磷等指標不同，血清ALP水平與患者病死率的相關關系并非U形曲線，而是呈線性。2008 年一項對73 960例透析患者的研究有相似結論。最近， Drechsler等發(fā)現(xiàn)，bALP與透析患者死亡率的相關性較ALP更強。通過與血PTH值對比分析發(fā)現(xiàn)，PTH在<150 ng/L、150～300 ng/L、>300 ng/L 3個范圍內(nèi)，ALP水平均與患者病死率呈直線相關。這一現(xiàn)象的機制目前未明，推測可能與ALP對焦磷酸的水解作用有關。焦磷酸是血管鈣化的重要抑制劑。高ALP可水解焦磷酸，從而加重血管鈣化，導致患者病死率增加。Lomashvili等在動物實驗中證實，ALP抑制劑或ALP基因突變等干預均可使血管鈣化明顯緩解。

　　血ALP水平是預測CKD患者病死率的重要指標，目前KDIGO推薦在CKD3～5期患者中常規(guī)監(jiān)測ALP水平。多項研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D治療可明顯降低血ALP水平，為活性維生素D干預CKD進展、改善CKD患者的生存提供了新的機制。

二、骨代謝異常

　　1.骨折：透析患者骨折患病率為10%—40 %。在大于50歲的患者，其患病率為50%。除年齡外，骨折的發(fā)生與還與女性、糖尿病、使用糖皮質激素、透析齡等因素相關。即使在CKD3～4期，骨折發(fā)生率也較對照組高2～3倍。

　　多項研究證實了CKD患者骨折與病死率的相關性。 Coco等發(fā)現(xiàn)，透析10年的1272例患者中，髖關節(jié)骨折患者病死率是相同透析齡的無骨折透析患者的2.7倍。與無腎病的年齡性別匹配的髖關節(jié)骨折患者相比，透析患者的病死率增加到2.4倍。其他報道與Coco等結論相似，透析的骨折患者病死率是無骨折患者的2—3倍。

　　2.骨病理類型：薈萃分析表明，在CKD3～5期未透析患者中，高轉化、低轉化、混合性骨病分別占32%、18% 和20%。而在血透患者，3者比例均有所增加，分別為34%、19%和32%。在腹透患者中低轉化骨病則非常突出，占50%。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，骨病理類型與骨折、血管鈣化密切相關，但尚無涉及骨病理類型與病死率相關性的研究。目前觀點認為，低轉化骨病患者血管鈣化程度較重，這與低轉化骨病狀態(tài)下，骨組織對鈣磷代謝紊亂的緩沖能力減低有關。London等發(fā)現(xiàn)，服用含鈣的磷結合劑的低轉化骨病患者更易發(fā)生動脈鈣化，進一步證實了正常的骨轉化狀態(tài)在調節(jié)鈣磷代謝中的重要作用。

三、血管鈣化

　　CKD患者血管鈣化主要包括內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化和心瓣膜鈣化等3種病理類型。內(nèi)膜鈣化即動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)鈣化，早期呈小而彌漫分布，此后鈣化灶可逐漸增大。中膜鈣化也稱Monckeberg's硬化，多見于老齡、糖尿病和透析患者，主要由中膜平滑肌細胞向成骨細胞轉分化所致。心瓣膜鈣化最常出現(xiàn)于主動脈瓣與二尖瓣，提示鈣化可能與左心系統(tǒng)的壓力應激比較高有關。

　　CKD患者全身動脈系統(tǒng)均可出現(xiàn)鈣化，但鈣化血管部位不同，臨床意義也有差異。目前研究較多的為冠狀動脈、主動脈、頸動脈、橈動脈、髂動脈、股動脈、足動脈和手動脈等，以冠狀動脈鈣化( CAC)的研究最為普遍。CAC及其所致的病死率增加是CKD患者最重要的臨床問題之一。

　　在普通人群中，高CAC者發(fā)生非致死性心肌梗死及冠脈疾病所致死亡的風險為低CAC者的2.5倍。以上結論在隨后的多項研究中得到證實。2010年美國心臟病學會發(fā)布了“無癥狀人群評價心血管事件的指南”，建議有中度危險因素的普通人群應進行CAC檢測，所有大于40歲的糖尿病患者都應進行CAC檢測。與普通CKD 患者相比，CKD患者CAC更多、更重。近來，多個大型前瞻性研究結果表明，CKD患者CAC評分與病死率密切相關。2011年Russo等通過對CAC年進展率的比較發(fā)現(xiàn)，CAC進展慢者心血管事件少；CAC進展快者，心血管事件明顯增加，病死率最高。

　　除冠狀動脈外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者頸動脈鈣化與急性心肌梗死、卒中及全因死亡率密切相關，腎動脈鈣化與終末期腎病的發(fā)生率也呈顯著相關。

　　在CKD患者，心瓣膜鈣化的發(fā)生率較高，并發(fā)糖尿病時更高，約為38%～55%，多為主動脈瓣和（或）二尖瓣鈣化。其中，嚴重主動脈阻塞的年發(fā)病率3.3%，患病率為3%～9%。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，心瓣膜鈣化與病死率密切相關。

四、小結與展望

　　總之，CKD-MBD是CKD患者病死率增加的重要危險因素。高磷是發(fā)生CKD-MBD的核心問題，它是發(fā)生高PTH、高FGF23及低1,25( OH)2D血癥的基礎，在CKD- MBD腎-骨-甲狀旁腺-血管軸的改變中占有重要地位。目前，CKD-MBD的早期診斷、治療均應以磷代謝紊亂為中心。在篩選CKD-MBD的生物學標志方面，血清FCF23及其受體klotho、骨保護素等分子表達改變的研究已經(jīng)取得了一些進展，這些分子標志物之間的相互影響、不同CKD 分期中的參考值范圍的變化等值得進一步探討。在CKD-MBD的早期干預方面，目前的臨床指南認為限制飲食磷攝人、使用磷結合劑、擬鈣劑、防止過量應用活性維生素D、糾正營養(yǎng)不良及炎性狀態(tài)、防治血管鈣化等措施對于降低CKD患者死亡率具有重要意義，但需要得到大型臨床研究結果的證實。