乳腺癌是一組異質(zhì)性病變，其異質(zhì)性具體體現(xiàn)在組織學(xué)亞型、分子特征、生物學(xué)行為、治療效果等不同的方面。組織學(xué)評(píng)估并確診乳腺浸潤(rùn)性癌后，可進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)記、多基因表達(dá)方面的檢測(cè)及突變特征分析。隨著分子檢測(cè)的應(yīng)用增加，確認(rèn)致癌基因和腫瘤抑制基因中的體細(xì)胞性遺傳學(xué)改變已在乳腺癌診療中的諸多方面發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

關(guān)鍵詞

乳腺癌 生物標(biāo)志物 雌激素受體 HER2 突變分析 耐藥性 耐藥機(jī)制

提要

開(kāi)創(chuàng)性的基因表達(dá)研究和下一代測(cè)序揭示了浸潤(rùn)性乳腺癌的幾種內(nèi)在亞型和各種分子譜，為個(gè)性化醫(yī)療鋪平了道路。

很少有乳腺腫瘤的特殊組織學(xué)亞型具有特征性或疾病定義基因改變，其中許多有可能用于診斷。

確定乳腺癌中的遺傳改變和隨后的信號(hào)通路失調(diào)導(dǎo)致確定了可操作的治療靶點(diǎn)，包括 ERBB2 擴(kuò)增、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶 (NTRK) 融合和 PIK3CA 突變。

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)的體細(xì)胞改變包括 ESR1 和 ERBB2 激活突變、NF1 功能喪失基因改變，以及其他 MAPK 通路基因和雌激素受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的改變。

正在探索新的治療方案。

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病理醫(yī)師、病理技師、病理學(xué)教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、乳腺科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、整形科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。

概述

乳腺癌是全球女性癌癥死亡的首要原因之一。據(jù)估計(jì)，僅美國(guó)2020年的新發(fā)乳腺浸潤(rùn)性癌病例數(shù)為2764800例，死亡病例數(shù)為42170例。由于乳腺浸潤(rùn)性癌在生物學(xué)行為及臨床特征方面具有異質(zhì)性，因此組織學(xué)評(píng)估及確診后進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)記檢測(cè)有助于進(jìn)一步明確其相關(guān)特征并進(jìn)行相應(yīng)靶向治療，具體檢測(cè)方法如免疫組化、熒光原位雜交或亮視野原位雜交、多基因表達(dá)分析、突變分析。

生物學(xué)標(biāo)記具有預(yù)測(cè)意義（如患者是否對(duì)某種具體治療措施有效）、預(yù)后意義（如患者的總體臨床預(yù)后），或二者均有。ER、PR、HER2是乳腺癌的預(yù)測(cè)性標(biāo)記物，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists）指南推薦對(duì)所有的原發(fā)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性乳腺癌都要進(jìn)行這三項(xiàng)檢測(cè)以指導(dǎo)治療。尤其HER2擴(kuò)增，已有幾項(xiàng)伴隨診斷檢測(cè)（companion diagnostic tests）已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，從而安全有效的用于指導(dǎo)相應(yīng)的靶向治療。多基因表達(dá)分析也可提供預(yù)后及治療預(yù)測(cè)信息，從而在乳腺癌分期及生物標(biāo)記物信息基礎(chǔ)上提供補(bǔ)充。

隨著新型分子檢測(cè)方案的發(fā)展，在關(guān)鍵致癌基因和腫瘤抑制基因中確定“驅(qū)動(dòng)性”（driver）和“可活化性”（actionable）體細(xì)胞性基因改變（如突變、拷貝數(shù)改變、插入或缺失、重排），已成為多種腫瘤診斷和治療中的關(guān)鍵部分，這也包括了乳腺癌。某些新型研究方案為乳腺癌個(gè)體化治療鋪平了道路，具體如開(kāi)創(chuàng)性基因表達(dá)研究（pioneering gene expression studies）確定乳腺癌中獨(dú)特分子亞型、二代測(cè)序可在具體亞型中檢出不同的分子譜系，這些最終都會(huì)拓寬我們對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)、更充分的了解其異質(zhì)性。

二代測(cè)序常用的方法有全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序、靶向基因組測(cè)序（targeted exome sequencing）、熱點(diǎn)區(qū)測(cè)序（hotspot sequencing）。除二代測(cè)序外，確定基因組改變的其他方法還有單基因分析（如Sanger測(cè)序）、免疫組化、熒光原位雜交、亮視野原位雜交。

本文將簡(jiǎn)單介紹乳腺癌的分子分類(lèi)及其在臨床的應(yīng)用，并介紹乳腺腫瘤中目前來(lái)說(shuō)最有臨床意義的體細(xì)胞性遺傳學(xué)改變，后者包括如何檢測(cè)相關(guān)改變、具體信息如何用于組織學(xué)分類(lèi)的優(yōu)化、提供靶向治療方案、確定耐藥機(jī)制。

乳腺癌分子分型

乳腺腫瘤的異質(zhì)性在開(kāi)創(chuàng)性基因表達(dá)研究中得到了經(jīng)典的展示，由此才有了乳腺癌分子分類(lèi)的幾種獨(dú)特亞型：管腔A（lumina A）、管腔B（luminal B）、基底樣、HER2過(guò)表達(dá)；前兩者均主要表達(dá)ER，基底樣則多為ER、PR、HER2陰性。需要注意的是，這一分子分類(lèi)方案與根據(jù)免疫組化ER、PR、HER2及Ki67、基底型CK表達(dá)結(jié)果進(jìn)行的分類(lèi)一致。

該分子分類(lèi)每一種之間也有異質(zhì)性，具體來(lái)說(shuō)，盡管根據(jù)免疫組化和/或熒光原位雜交結(jié)果，大部分乳腺癌為HER陽(yáng)性，對(duì)應(yīng)于HER2過(guò)表達(dá)型分子分類(lèi)，但其中也有部分會(huì)歸為其他分子分型。

后續(xù)Lehmann等人又提出了三陰型乳腺癌分子類(lèi)型，其中具體包括富于不同基因網(wǎng)絡(luò)的6種情況，分別為：（1）基底樣1型（細(xì)胞黏附及DMA損傷應(yīng)答）；（2）基底樣2型（生長(zhǎng)因子）；（3）免疫調(diào)節(jié)型（免疫信號(hào)）；（4）間質(zhì)型（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）；（5）間質(zhì)干細(xì)胞樣（間質(zhì)干細(xì)胞）；（6）管腔AR（luminal基因及AR）。重要的是，不同類(lèi)型的三陰型乳腺癌在基因水平也是不同的，且可能具有不同的治療意義。比如管腔AR型腫瘤多見(jiàn)的突變一般見(jiàn)于管腔型腫瘤，如涉及PI3K通路的基因，體外研究報(bào)道提示可能可以自相關(guān)抑制劑治療獲益；而PD-1和PD-L1基因表達(dá)水平在免疫調(diào)節(jié)亞型是顯著升高的，提示該組腫瘤可能對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感。

乳腺癌細(xì)化分類(lèi)及與臨床研究中分子分層的整合，相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

乳腺腫瘤中具有重要診斷意義的體細(xì)胞性改變

乳腺癌的異質(zhì)性，在組織學(xué)層面非常顯著；不過(guò)，大部分乳腺癌仍屬浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌-非特殊類(lèi)型或浸潤(rùn)性小葉癌，此外還有20多種特殊組織學(xué)類(lèi)型。最近關(guān)于特殊組織學(xué)類(lèi)型乳腺癌的研究表明，其中部分具有病理性遺傳學(xué)改變或病種特異性遺傳學(xué)改變，很多有可能用于診斷；詳見(jiàn)表1。

表1. 乳腺腫瘤中具有診斷意義的體細(xì)胞性改變

未完待續(xù)

參考文獻(xiàn)

Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.

doi:10.1016/j.path.2021.05.009