乳腺癌HER2的低表達及其異質(zhì)性

溫醫(yī)一院劉海光 2022-11-14

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在健康中國發(fā)展道路上，發(fā)病率逐年增加的乳腺癌成為我國女性健康之路的頭號“絆腳石”，提升乳腺癌治療的精準(zhǔn)性和高效性，已然成為新時代的醫(yī)學(xué)目標(biāo)。HER2是乳腺癌精準(zhǔn)治療的重要靶點，近年來，隨著靶向藥物及新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的快速發(fā)展，HER2低表達和異質(zhì)性成為當(dāng)前關(guān)注的熱點問題。

乳腺癌HER2低表達的提出

目前乳腺癌HER2表達通過免疫組化（IHC）/原位雜交（ISH）臨界值將其分為陽性或陰性，陽性的標(biāo)準(zhǔn)限定于IHC 3+及IHC 2+/ISH+，大約占全部乳腺癌病例的15-20%。但是隨著深入研究探索發(fā)現(xiàn)，HER2表達水平是一個連續(xù)性的過程，即使同為HER2 IHC3+患者，其mRNA含量可完全不同。因此，單純的HER2陽性或陰性并不能滿足臨床治療需求。隨著ADC藥物的飛速發(fā)展，HER2低表達的定義被提出，即HER2 IHC 1+或2+且無HER2擴增。如果按比例劃分的話，真正檢測不到HER2的乳腺癌，在全部乳腺癌中大約占30-40%，而剩下45-55%左右的乳腺癌，就是所謂“HER2低表達乳腺癌”。

圖1.HER2低表達的提出

此前“HER2低表達乳腺癌”沒有被單獨劃分為乳腺癌的一種分子亞型，可能有多方面的原因：首先這些患者大部分可能由于雌激素/孕激素受體陽性，而被劃分到激素受體陽性（HR+）亞型中，可以接受內(nèi)分泌治療或CDK4/6抑制劑等靶向治療；其次是從已知的科研和臨床證據(jù)來看，HER2低表達是否有促癌作用還不明確，也不能作為預(yù)測患者生存和治療效果的指標(biāo)；最后一個非常重要的原因，就是以曲妥珠單抗為代表的經(jīng)典HER2靶向藥，在臨床研究中對HER2低表達乳腺癌患者并無明顯療效。不過隨著近年來藥物研發(fā)的飛速發(fā)展，HER2靶向治療有望突破瓶頸，低表達的HER2也可以作為治療靶點，從而讓這些患者有新的希望。

HER2低表達的異質(zhì)性

HER2異質(zhì)性是同一腫瘤或同一患者不同部位及不同時間的腫瘤存在表達不同或擴增狀態(tài)不同的HER2，包括腫瘤間的異質(zhì)性和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。異質(zhì)性程度不同的差異，對臨床治療和預(yù)后都會產(chǎn)生不同的影響。2009年，ASCO/CAP指南首次對HER2異質(zhì)性進行了初步定義，2013年對HER2異質(zhì)性進行了詳細(xì)討論，隨著指南的更新，形成了現(xiàn)在的HER2判讀標(biāo)準(zhǔn)。

圖2.乳腺癌HER2檢測指南的不斷更新

在HER2的免疫組化結(jié)果判讀過程中，細(xì)胞膜的完整性、染色的強度和所占比例是判讀的關(guān)鍵要素，同時HER2異質(zhì)性是影響HER2低表達精準(zhǔn)判讀的重要因素。從HER2低表達瘤內(nèi)異質(zhì)性的維度上考慮，腫瘤克隆進化和異質(zhì)性是腫瘤耐藥、進展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因，是預(yù)后不良的提示性因素之一。從HER2低表達原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)灶與復(fù)發(fā)灶異質(zhì)性的維度上考慮，瘤間異質(zhì)性則可能影響HER2靶向治療的有效性。那么如何識別HER2表達瘤內(nèi)異質(zhì)性？如何避免患者失去潛在靶向治療機會？是病理醫(yī)生面臨的一大難題。

HER2低表達的檢測

美國病理學(xué)家協(xié)會(CAP)采用組織芯片的制片方式，對2019-2020年間參與HER2表達室間質(zhì)控的結(jié)果進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示HER2陽性或者陰性的判定一致率高達90%以上，但0和1+的一致率不到70%。隨后請18位具有5年以上工作經(jīng)驗的病理醫(yī)生對170例掃描切片進行HER2表達判讀，0和1+的一致性僅為26%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于2+和3+58%的一致性。研究結(jié)果說明病理醫(yī)生對于HER2低表達仍存在認(rèn)識上的不足，尤其是1+與0的準(zhǔn)確區(qū)分。

圖3.CAP采用組織芯片HER2表達室間質(zhì)控的結(jié)果

因此雖然ADC藥物在以HER2為靶點的乳腺癌治療領(lǐng)域取得了重大進展，但其背后仍存在令人擔(dān)憂的隱患，研究中入組患者HER2檢測均遵循HER2表達的兩分法，對HER2低表達并沒有提出專屬檢測方式及標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)檢測方法與潛在獲益患者不完全匹配時，會導(dǎo)致部分本該獲益的患者失去用藥機會（假陰性）或者獲益不佳的患者使用了藥物（假陽性）。同行主導(dǎo)的相關(guān)培訓(xùn)、檢測技術(shù)及解讀標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化和改進均可以有效提高HER2低表達判讀的一致性，同時也期待針對HER2低表達檢測方式和方法的涌現(xiàn)。

HER2低表達異質(zhì)性的精準(zhǔn)評估

HER2檢測過程：嘗試多蠟塊HER2檢測；對于異質(zhì)性特別明顯的病例推薦在免疫組化結(jié)果中報告HER2染色強度、細(xì)胞膜完整或不完整及浸潤性癌細(xì)胞陽性比例；對于新輔助治療后或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者建議再次進行HER2檢測，尤其是之前為HER2 IHC0的患者。

HER2觀察過程：正確選用顯微鏡物鏡鏡頭對準(zhǔn)確評估HER2 IHC評分至關(guān)重要，因為膜染色在低倍鏡下往往不宜辨別：2.5×或5×物鏡能觀察到膜的著色即為強著色；10×物鏡能觀察到膜的著色即為弱-中等著色；40×物鏡能觀察到膜的著色即為微弱著色。

圖4.HER2 IHC1+的沉淀物用10×顯微鏡物鏡觀察不到，推薦40×顯微鏡物鏡觀察

計算機輔助下的人工智能（AI）精準(zhǔn)定位分析：與全切片自動掃描系統(tǒng)相比，肉眼于暗視野高倍物鏡下進行全片無死角瀏覽，具有很大的挑戰(zhàn)性。計算機輔助下的自動圖像掃描系統(tǒng)及分析系統(tǒng)不僅可實現(xiàn)全信息覆蓋、準(zhǔn)確計數(shù)，而且正在邁向與診斷相關(guān)的數(shù)據(jù)分析環(huán)節(jié)。

隨著分子病理時代的到來，病理醫(yī)師的作用也將越來越重要，病理醫(yī)師需要不斷跟隨時代更新知識，不單是簡單的完成分子標(biāo)志物的判讀，還需要整合信息、詮釋結(jié)果，并為臨床醫(yī)師提供專業(yè)建議，協(xié)助臨床治療的精準(zhǔn)化。

專家點評

ADC的快速發(fā)展，HER2低表達乳腺癌患者迎來了一線新的曙光，同時也為HER2表達水平的病理學(xué)檢測、判讀帶來了新的挑戰(zhàn)。相比傳統(tǒng)的二分類HER2判讀，HER2低表達，尤其是1+的精準(zhǔn)判斷更顯困難。

對此，除了規(guī)范前期的標(biāo)本處理、染色流程之外，加強對HER2判讀人員的培訓(xùn)，嚴(yán)格把握0和1+的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)觀察每個HER2染色視野（400倍放大倍數(shù)），才有可能避免遺漏1+病例，為每位患者提供可靠的用藥依據(jù)。同時由于乳腺癌細(xì)胞廣泛存在的空間異質(zhì)性、時間異質(zhì)性，增加單次HER2檢測的蠟塊數(shù)量，再次檢測復(fù)發(fā)病例、新輔助治療病例以及轉(zhuǎn)移灶的HER2表達，對客觀評價HER2表達水平、監(jiān)測其分子表型的變化亦不失為一種可選的方案。當(dāng)然，人工智能對HER2判讀的輔助作用是肯定的，但在高效、特異、強泛化能力的產(chǎn)品到來之前，病理醫(yī)生理應(yīng)做好HER2判讀的守門員。

專家簡介

連婧教授

副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，
山西省腫瘤醫(yī)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院病理科
中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會乳腺腫瘤學(xué)組委員
山西省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會青年委員會常務(wù)委員
山西省醫(yī)師協(xié)會病理學(xué)醫(yī)師分會委員會委員
山西省醫(yī)師協(xié)會乳腺醫(yī)師分會委員會委員
山西省醫(yī)學(xué)會病理專業(yè)委員會青年委員會委員

點評專家

王寬松教授

教授、醫(yī)學(xué)博士，博士后、博士生導(dǎo)師
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院病理科副主任兼乳腺亞?？曝?fù)責(zé)人
中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會乳腺病理學(xué)組委員
中國醫(yī)促會病理學(xué)專業(yè)委員會委員
湖南省醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會委員
湖南省醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會乳腺學(xué)組組長
湖南省健康服務(wù)業(yè)協(xié)會病理學(xué)分會常務(wù)副理事長
湖南省抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會委員
教育部學(xué)位與研究生教育發(fā)展中心通訊評議專家
國家自然科學(xué)基金ISIS評審專家
Frontiers in Oncology、中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志編委
主要從事乳腺腫瘤發(fā)病機制研究，目前以一作者/通訊作者發(fā)表論文數(shù)十篇，其中SCI收錄論文30余篇，最高單篇影響因子17.69；先后主持國家自然科學(xué)基金面上項目、青年基金，教育部博士點基金，湖南省自然科學(xué)基金重點項目、面上項目等各類科研課題10余項。參與國家重大研發(fā)計劃、湖南省重點研發(fā)計劃等5項。

參考文獻：

[1]Paolo Tarantino,Erika Hamilton,Sara M.Tolaney,et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape[J].Journal of clinical oncology.2020,38(17):1951-1962.

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[3]Aileen I.Fernandez,Matthew Liu,Andrew Bellizzi,et al.Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue[J].JAMA Oncol.2022;8(4):1-4.

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[5]Andreas H.Scheel,et al.Physical basis of the'magnification rule’for standardized Immunohistochemical scoring of HER2 in breast and gastric cancer[J].Diagnostic Pathology,2018,13:19.