2023年2月14日，由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士牽頭在中國20余家中心開展的FRIEND研究成果正式發(fā)表于《歐洲癌癥雜志》，在這項II期隨機對照臨床研究中[1]，氟維司群一線治療相比依西美坦顯著改善ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期（PFS，8.5個月vs 5.6個月，P=0.014）。研究結(jié)果進一步驗證了氟維司群單藥作為post-AI內(nèi)分泌治療優(yōu)選方案的地位，并且也為晚期一線不適合接受CDK4/6抑制劑治療的ER+/HER2-乳腺癌患者提供了新的選擇?；诖吮尘?，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀王佳玉教授深入解讀FRIEND研究成果，并分享該研究帶給臨床實踐的思考與啟示。

內(nèi)分泌治療是ER+/HER2-乳腺癌不可缺少的全身治療方法，氟維司群有別于他莫昔芬及AI類藥物，是具有新穎作用機制的新型ER拮抗劑[2]。研究設(shè)計之初的2015年前后，在氟維司群的系列研究探索中，II期FIRST研究[3]和III期FALCON研究[4]先后驗證了氟維司群相比AI在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的一線治療獲益，并由此初步奠定了當時氟維司群最強內(nèi)分泌單藥治療的地位。

但由于大多數(shù)ER+/HER2-晚期乳腺癌在疾病早期就已接受過AI治療，而既往對于post-AI患者的治療選擇如何（換用氟維司群還是另一種AI），臨床上仍存在爭議。FRIEND研究在中國絕經(jīng)后post-AI的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索氟維司群相比依西美坦一線治療的療效和安全性，為臨床上post-AI的內(nèi)分泌治療選擇給出答案。

FRIEND研究是一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、平行對照、Ⅱ期臨床試驗，共納入145例既往接受過≥2年輔助NSAI治療的絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按照1:1隨機分組，分別接受氟維司群（n=77例，500mg，第0、14和28天給藥，隨后每28±3天肌注）和依西美坦（n=67例，25mg，QD）一線單藥治療。

研究主要終點為PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、至治療失敗時間（TTF）、緩解持續(xù)時間（DOR）、總生存期（OS），探索性終點包括基因突變相關(guān)結(jié)局和安全性。

■ 患者

本研究于2016年1月1日開展，直至2021年6月5日對患者進行最終隨訪（約5.5年），在入選的145例患者中，144例患者的數(shù)據(jù)用于全分析集（FAS）評價，139例用于安全性集（SS）分析，其中依西美坦組64例，氟維司群組75例。5例患者因不符合入選標準而退出研究。共有117例患者的數(shù)據(jù)用于符合方案集（PPS）分析，129例患者接受基因檢測分析。

圖1.研究流程圖（FAS=全分析集；SS=安全性集；PPS=符合方案集）

兩組患者的人口統(tǒng)計學基線值（p＞0.05）或ECOG體能狀態(tài)評分（p＞0.05）之間無差異。轉(zhuǎn)移部位主要包括骨、淋巴結(jié)、胸壁、胸膜、肺和肝臟，兩組的轉(zhuǎn)移情況相似。ER和PR雙陽性率在依西美坦組為84.9%，而氟維司群組為85.5%。兩組的無治療間期（TFI，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束直至開始氟維司群或依西美坦治療）相當。

■ 主要終點

氟維司群組的中位PFS為8.5個月，顯著優(yōu)于依西美坦組的5.6個月（p=0.014，HR=0.62，95%CI：0.42-0.91），疾病進展和死亡風險降低38%（圖2）。

圖2.全分析集（FAS）人群中的PFS

■ 緩解情況

在接受治療的139例患者中，22例無效（依西美坦組14例，氟維司群組8例），針對139例患者中117例進行腫瘤評價，共19例患者疾病緩解，氟維司群組的ORR為19.5%，顯著優(yōu)于他莫昔芬組的6.0%（p=0.017），其中兩組的完全緩解（CR）率分別為2.6%和0%。另外，氟維司群組的疾病控制率（DCR，67.5%和53.7%，p=0.09）和中位DOR（13.1個月和6.0個月，p=0.065），以及中位TTF（8.4個月和5.5個月，p=0.008）也在數(shù)值上優(yōu)于他莫昔芬組（表1）。

表1.全分析集（FAS）人群的疾病緩解情況（ICR評估）

■ 探索性分析結(jié)果

129例接受基因分析患者中最常見的突變見于ESR1（18/14.0%）、PIK3CA（40/31.0%）和TP53（29/22.5%）基因。并且，在ESR1-野生型患者中，氟維司群組較依西美坦組患者的PFS顯著更長（8.5個月vs 5.8個月；P=0.035)；盡管在ESR1突變?nèi)巳褐幸泊嬖谙嗨频内厔荩珶o統(tǒng)計學顯著性。此外，氟維司群組所有c-MYC和BRCA2突變患者的PFS時間均顯著長于依西美坦組（P=0.049；P=0.039）。

■ 安全性

在67例患者中，共檢測到237例AE，其中依西美坦組27例患者發(fā)生104例AE（42.2%），氟維司群組40例患者發(fā)生133例AE（53.3%））。分析顯示，兩組的AE（p=0.220）或SAE（p=0.989）發(fā)生率相似。DRAE（p=0.960）和嚴重DRAE（p=0.969）的發(fā)生率也沒有顯著差異。

與氟維司群治療相關(guān)的最常見AE為關(guān)節(jié)痛（6%）、咳嗽（4.5%）、上呼吸道感染（4.5%）、中性粒細胞減少（4.5%）和潮熱（4.5%），而與依西美坦相關(guān)的AE為左后腰部鈍痛（4.8%）、發(fā)熱（3.9%）、咳嗽（2.9%）、低蛋白血癥（2.9%）、高血糖癥（2.9%）、關(guān)節(jié)痛（1.3%）和潮熱（1.3%）。

對于早期階段接受過輔助NSAI治療＞2年的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，氟維司群一線治療相比依西美坦，能顯著延長PFS、TTF以及ORR。

一、氟維司群是晚期一線治療優(yōu)選方案

1.單藥探索

FIRST作為II期非盲研究最早證實了氟維司群在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的一線治療價值，其結(jié)果可以說振奮人心，隨后的III期FALCON研究成果又再傳佳績，同樣豐富了氟維司群晚期一線治療的循證證據(jù)。但是需要理性分析的是，F(xiàn)ALCON研究既往納入患者從未接受過內(nèi)分泌治療，但在臨床實踐中面臨的大多數(shù)絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者均為在早期階段輔助內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，基于這種考慮，F(xiàn)ALCON研究結(jié)果似乎不夠有說服力。

在上述背景下，F(xiàn)RIEND研究應(yīng)運而生，納入患者既往接受過≥2年輔助NSAI治療，更加貼合臨床實際，并且從研究數(shù)據(jù)上看，氟維司群一線治療相比依西美坦顯著延長HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（8.5和5.6個月），且安全性得到保證。研究結(jié)果意味對于post-AI絕經(jīng)后ER+/HER2-乳腺癌患者而言，氟維司群相比換用另一種AI可能是更加合理的治療選擇，這一點具有重要臨床指導意義。

總體而言，F(xiàn)RIEND研究在既往FIRST、FALCON研究基礎(chǔ)上進一步證實了氟維司群的一線治療獲益，并且從目前的內(nèi)分泌單藥研究進展來看，不管患者既往是否接受過內(nèi)分泌治療，氟維司群都是ER+/HER2-晚期乳腺癌單藥內(nèi)分泌治療的優(yōu)選，為晚期不適合接受CDK4/6抑制劑治療的患者提供新的治療選擇。

2.聯(lián)合CDK4/6抑制劑

目前對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療是國內(nèi)外指南共同推薦的一線治療標準方案。其中在MONALEESA-3研究中對于一線內(nèi)分泌敏感人群，瑞波西利+氟維司群獲得了迄今為止最長的中位PFS（長達33.6個月）[5]。此外，2022年ESMO BC公布的MONALEESA-3研究一線亞組OS更新結(jié)果顯示[6]，瑞波西利+氟維司群贏得了ER+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域迄今為止最長的OS（67.6個月）。相比其他CDK4/6抑制劑+AI的晚期一線治療方案顯示出更優(yōu)生存獲益，該研究結(jié)果為臨床醫(yī)生選擇CDK4/6抑制劑的最佳內(nèi)分泌聯(lián)合拍檔提供了思路。

二、對于AI耐藥的ESR1突變患者，含氟維司群的治療方案是優(yōu)選

既往研究表明，由于ERα表達缺失、共調(diào)節(jié)因子改變或生長因子信號通路中ERα交叉串擾，幾乎所有ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均會出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥[1]。ERα屬于ER的亞型之一，是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，由ESR1基因編碼，因而ESR1基因突變被認為是潛在的內(nèi)分泌治療耐藥機制[7]。國內(nèi)有研究者報道，在內(nèi)分泌治療耐藥，尤其是AI耐藥的ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，ESR1基因突變發(fā)生率高達30%-40%[8]。

一項Meta分析[9]顯示，對既往接受過AI治療的ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的血液樣本ESR1突變進行分析，將對進一步選擇內(nèi)分泌治療具有臨床指導意義。例如在III期PADA-1試驗[10]中，對于早期接受CDK4/6抑制劑+AI治療進展的患者，若檢測到ESR1突變，觀察到換用CDK4/6抑制劑+氟維司群相比繼續(xù)接受CDK4/6抑制劑+AI治療，能實現(xiàn)ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中位PFS的雙倍獲益（11.9個月和5.7個月，HR=0.61，95%CI 0.43-0.86，p=0.005）。另外，SoFEA及PALOMA-3試驗的回顧性分析[11]顯示，在AI治療后，攜帶ESR1突變者對氟維司群治療仍相對敏感，后續(xù)的SoFEA及EFECT聯(lián)合分析[12]也證實了氟維司群在ESR1突變患者中的預(yù)后優(yōu)勢。

與上述研究結(jié)果一致，F(xiàn)RIEND研究也觀察到氟維司群能為AI治療耐藥的ESR1突變患者帶來更大治療獲益，對于ESR1突變亞組患者，氟維司群的中位PFS為8.7個月，在數(shù)值上優(yōu)于依西美坦組的5.5個月。并且在ESR1野生型患者中，兩組的中位PFS差異具有統(tǒng)計學顯著性（8.5個月和5.8個月），即氟維司群的療效并不受ESR1突變的影響。這些研究探索共同表明，既往接受過AI治療的ESR1突變患者對氟維司群治療相對敏感。提示臨床上對于這類患者，可優(yōu)先選擇含氟維司群的治療方案。

三、口服SERD在CDK4/6抑制劑治療后時代展現(xiàn)出廣闊應(yīng)用前景

從當前的臨床診療現(xiàn)狀來看，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的地位日益顯著，但是耐藥也是CDK4/6抑制劑無法回避的問題。近年來，圍繞CDK4/6抑制劑治療進展后的用藥選擇，研究者展開了諸多探索，包括PI3K/AKT/mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑跨線治療、西達本胺+內(nèi)分泌治療、口服SERD、新型ADC藥物等都在CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者中顯示出極具潛力的治療價值。

其中口服SERD是通過化學結(jié)構(gòu)修飾以改善ER降解化合物的溶解度和極性，并經(jīng)過多次更新迭代，以進一步提高生物利用度的新型藥物[13]。因其在用藥方式上相比氟維司群更加便捷，能有效增加患者的治療依從性，近年來已成為CDK4/6抑制劑治療后時代中的熱點探索方向。

2023年伊始，F(xiàn)DA就批準了首個口服SERD藥物--Elacestrant用于攜帶ESR1突變的絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二線治療適應(yīng)癥，該藥物獲批主要是基于EMERALD研究成果[14]，研究納入既往接受過1或2次內(nèi)分泌治療的患者，所有患者均接受過CDK4/6抑制劑治療，但接受過≤1次化療。入組患者隨機分配至Elacestrant（n=239）和標準內(nèi)分泌治療組（SOC，n=238，包括氟維司群，阿那曲唑，來曲唑或依西美坦）。研究的主要終點是總?cè)巳汉虴SR1突變患者中BICR評估的PFS。結(jié)果顯示，總?cè)巳海℉R=0.70，95%CI：0.55-0.88，P=0.002）和ESR1突變?nèi)巳海℉R=0.55，95%CI：0.39-0.77，P=0.0005）中，Elacestrant相比SOC組均能顯著延長BICR評估的中位PFS。并且在次要分析中，當Elacestrant僅與氟維司群相比時，這種獲益趨勢仍得到維持。此外，在排除6例既往接受過氟維司群治療并在試驗期間接受氟維司群治療的患者的分析中，在總?cè)巳海?.8個月vs 1.9個月）或ESR1突變隊列（3.8個月vs 1.9個月）中，Elacestrant仍表現(xiàn)出顯著的中位PFS獲益。不僅如此，在主要分析中，Elacestrant與AI對比的亞組分析也顯示出相似的趨勢。該研究充分驗證了口服SERD在ER+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌≥2線治療（CDK4/6抑制劑經(jīng)治）中的巨大潛力，與此同時，Elacestrant的成功上市也極大程度上為口服SERD的探索之路樹立了莫大的信心。

同時另外一款口服SERD—Camizestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的表現(xiàn)同樣令人振奮。其II期SERENA-2研究[15]在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中評估了不同劑量水平Camizestrant（75mg、150mg、300mg）相比氟維司群的療效和安全性。2022年SABCS大會公布的結(jié)果顯示SERENA-2研究達到主要終點。在總?cè)巳褐?，與氟維司群相比，兩種劑量Camizestrant均可使PFS產(chǎn)生具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，75mg組、150mg組和氟維司群組的中位PFS分別為7.2個月、7.7個月和3.7個月。亞組分析顯示，在既往接受CDK4/6抑制劑治療、伴肺/肝轉(zhuǎn)移、ESR1突變以及有ER驅(qū)動疾病的亞組中，PFS獲益趨勢與總?cè)巳阂恢隆１敬胃碌腟ERENA-2研究首次將Camizestrant與氟維司群進行頭對頭比較，并且在絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中顯示出更優(yōu)PFS獲益，研究結(jié)果充分表明Camizestrant有望成為CDK4/6抑制劑經(jīng)治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的更加有效且便捷的治療選擇。

除了Elacestrant和Camizestrant這兩款研發(fā)進度相對較快的口服SERD藥物之外，其他還包括Amcenestrant、Giredestrant等口服SERD也正在緊鑼密鼓的開展臨床試驗?？傮w而言，盡管口服SERD的探索之路并非一帆風順，但是從目前的研究成果來看，這條道路仍然充滿希望，未來值得期待。

最后值得強調(diào)的是，目前臨床上針對CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者，尚無標準的治療推薦。期待未來隨著諸如Camizestrant等新型藥物更多研究數(shù)據(jù)的披露，能進一步豐富臨床治療決策，從而更大程度提高ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療獲益。