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廖寧 廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 自20世紀(jì)90年代起，中國乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。2008年，中國新診斷169452例浸潤性乳腺癌，并且有44908例乳腺癌相關(guān)死亡；21.4%的患者在診斷時(shí)為晚期，67.8%的患者在診斷時(shí)為雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR）陽性【1-2】。對于激素受體陽性的晚期乳腺癌患者（即便存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）而言，除非存在內(nèi)分泌治療耐藥的證據(jù)，或者需要在短期內(nèi)獲得療效，否則均應(yīng)接受內(nèi)分泌治療【3】。 近年來，晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的理念發(fā)生了重要變革?，F(xiàn)今認(rèn)為，分子分型系統(tǒng)的建立是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療模式的基石，應(yīng)根據(jù)不同亞型乳腺癌的生物學(xué)行為結(jié)合傳統(tǒng)的臨床病理分期來制定相應(yīng)的治療策略，形成個(gè)體化治療的模式。圣加侖（St.Gallen）全球大會(huì)于2007年針對激素受體陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療的敏感性進(jìn)行了判定，并于2011年根據(jù)不同的乳腺癌亞型推薦了不同的治療方法，奠定了個(gè)體化治療的基礎(chǔ)，同時(shí)也意味著激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療逐漸進(jìn)入了精準(zhǔn)治療時(shí)代【4-5】。而內(nèi)分泌的精準(zhǔn)治療以ER信號(hào)通路為核心，通過抑制ER信號(hào)通路、旁路激活途徑、ER共激活蛋白以及相關(guān)下游效應(yīng)分子等多種方式，抑制激素受體陽性的腫瘤細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌耐藥，增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的療效【6】。 2016年，最新研究進(jìn)展，通過抑制ER信號(hào)通路、抑制細(xì)胞生長途徑旁路激活、抑制下游關(guān)鍵分子激活、抑制細(xì)胞增殖的效應(yīng)分子、表觀遺傳學(xué)抑制劑以及18F-雌二醇PET/CT顯像的應(yīng)用，再次突破實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)內(nèi)分泌治療。 1 抑制ER信號(hào)通路 經(jīng)典內(nèi)分泌治療藥物包括兩類，一類為他莫昔芬、氟維司群為代表的ER抑制劑，一類為來曲唑、阿那曲唑、依西美坦為代表的芳香化酶抑制劑（AI）。ER抑制劑通過對ER進(jìn)行抑制，阻礙ER信號(hào)通路的激活，而AI通過抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，減少雌激素對腫瘤生長的抑制作用。 近期的研究熱點(diǎn)聚焦在對于ESR1突變患者的治療上。近期研究顯示，在接受過AI治療的激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，對雌激素誘導(dǎo)基因的主要調(diào)節(jié)受體——ERα進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，約20%～50%患者的ESR1（編碼ERα的基因）存在突變，這種突變主要簇集在ER的配體結(jié)合域，引起非配體依賴的ER激活，并最終導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥以及增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力。這種突變有可能是導(dǎo)致相當(dāng)一部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌發(fā)生獲得性內(nèi)分泌治療耐藥的原因【7】。目前認(rèn)為，ESR1突變可能主要與早期AI治療有關(guān)，在長期剝奪雌激素的治療導(dǎo)致低雌激素水平的選擇性壓力下，導(dǎo)致ER發(fā)生突變，從而導(dǎo)致了非配體依賴的ER激活。而原發(fā)性（未經(jīng)治療的）乳腺癌標(biāo)本以及經(jīng)過他莫昔芬治療的標(biāo)本幾乎不存在ESR1突變【8】。 高劑量氟維司群在ESR1突變的患者中仍可能存在一定療效。氟維司群對ER具有完全抑制作用，是一種更為“徹底”的選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）【9】，他莫昔芬治療后耐藥的患者仍具有一定的抗腫瘤活性。而研究顯示，某些已被發(fā)現(xiàn)的ESR1突變，如Asp538Gly和Tyr537Ser突變，其編碼的ERα可以在沒有激素存在的情況下激活，這提示對于此類患者應(yīng)用阻斷雌激素的AI治療可能無效，但采用直接靶向于ER的藥物，如高劑量的氟維司群，對ERα突變的患者可能仍然有效【8】。EFECT和SoFEA研究顯示，對于非甾體類AI治療失敗后的患者，換用甾體類AI的臨床獲益率僅30%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅3個(gè)月左右【10-11】。這提示低劑量氟維司群對于可能存在ESR1突變的患者療效略顯不足。鑒于氟維司群存在著明顯的量效關(guān)系，高劑量氟維司群對ER的抑制更為完全，提高其在ESR1突變患者中的療效。China Confirm亞組分析結(jié)果提示，輔助AI治療失敗后，氟維司群500mg組的中位PFS為5.8個(gè)月【12】，且基礎(chǔ)研究顯示氟維司群可抑制ESR1突變【8】。從而提示，對于AI治療失敗的患者，氟維司群可能是一種更好的選擇。 2 抑制細(xì)胞生長途徑旁路激活 2.1 胰島素樣生長因子（IGF）通路靶向治療 胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）是一種受體酪氨酸激酶，可通過結(jié)合IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ配體而發(fā)揮生物效應(yīng)。IGF-1R結(jié)合配體并被激活后，轉(zhuǎn)接分子被募集，并激活下游信號(hào)，最終導(dǎo)致腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1R和ER通路之間存在相互交聯(lián)，ER可增強(qiáng)IGF-1R信號(hào)，而IGF-1R可對ER進(jìn)行磷酸化和激活【13】。但I(xiàn)GF-1R抑制劑對ER陽性的乳腺癌細(xì)胞系的生長并無明顯的抑制作用，且胰島素樣生長因子受體通路在ER陰性的乳腺癌細(xì)胞中更為顯著。然而，在對他莫昔芬耐藥的乳腺癌中可觀察到IGF-1R升高【14】，提示胰島素樣生長因子受體信號(hào)通路的激活可能參與內(nèi)分泌治療耐藥的相關(guān)過程。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究對IGF-1R抑制劑Ganitumab聯(lián)合氟維司群或依西美坦作為二線內(nèi)分泌治療在激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效進(jìn)行了探討，入組的156例患者隨機(jī)接受Ganitumab聯(lián)合內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌單藥治療，結(jié)果為陰性，聯(lián)合組與對照組的PFS分別為3.9個(gè)月和5.7個(gè)月【15】。而另一個(gè)IGF-1R單抗BI836845與依維莫司以及依西美坦聯(lián)合的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行【16】。 2.2 EGFR信號(hào)通路靶向治療 研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（EGFR）家族與ER信號(hào)通路存在一定的交互作用。包括人表皮生長因子受體（HER）1/2在內(nèi)的生長因子受體，與相應(yīng)配體結(jié)合后，通過下游MEK/MEKK信號(hào)通路，使得ER磷酸化，產(chǎn)生不依賴配體的自我激活，在阻斷雌激素作用后仍可持續(xù)生長，引起內(nèi)分泌耐藥【17】。同時(shí)抑制EGFR以及ER通路成為逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)新的突破口。 吉非替尼是小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能抑制與EGFR相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。一項(xiàng)他莫昔芬聯(lián)合吉非替尼在激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討了此聯(lián)合方案的可能性【18】。試驗(yàn)對患者進(jìn)行分層，第一層的206例為初次復(fù)發(fā)或他莫昔芬輔助治療后的患者，第二層的84例為AI治療后患者。在第一層患者中，吉非替尼聯(lián)合組對比對照安慰劑組的PFS的風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio，HR）為0.84（95%置信區(qū)間為0.59～1.18），中位PFS分別為10.9個(gè)月和8.8個(gè)月，臨床獲益率分別為50.5%和45.5%。在第二層患者中，吉非替尼聯(lián)合組對比對照組，臨床獲益率分別為29.2%和31.4%。此研究僅在初次復(fù)發(fā)或他莫昔芬輔助治療后患者中看到獲益的可能，他莫昔芬聯(lián)合吉非替尼仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討了阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼的療效【19】，93例既往未接受內(nèi)分泌治療或僅接受他莫昔芬的患者，隨機(jī)接受阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼或阿那曲唑，結(jié)果顯示，吉非替尼組和對照組的PFS分別為14.7和8.4個(gè)月，HR為0.55（95%置信區(qū)間0.32～0.94）。臨床獲益率分別為49%和34%，有效率為2%和12%。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼對比阿那曲唑顯著延長PFS，其結(jié)果仍需大型Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證。 關(guān)于激素受體陽性的管腔（Luminal）B型HER2陽性患者的治療，內(nèi)分泌與HER2靶向治療的聯(lián)合是否能同時(shí)抑制這兩類信號(hào)通路的激活，既往三項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)為AI與曲妥珠單抗聯(lián)用在這類患者中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。在TAnDEM臨床試驗(yàn)中【20】，入組了207例病理證實(shí)的激素受體以及HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。患者接受阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗或阿那曲唑治療直至疾病進(jìn)展。聯(lián)合組的PFS顯著延長，單藥組PFS為2.4個(gè)月，聯(lián)合組的PFS為4.8個(gè)月（P=0.0016）。單藥組的有效率為7%，聯(lián)合組為20%。但患者的總生存率并沒有顯著的提高，聯(lián)合組與單藥組分別為28.5個(gè)月和23.9個(gè)月。eLEcTRA臨床試驗(yàn)【21】對來曲唑與曲妥珠單抗的聯(lián)合進(jìn)行研究。研究入組了57例絕經(jīng)后的管腔B型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)接受來曲唑單藥或聯(lián)合曲妥珠單抗的治療，并設(shè)立管腔A型患者接受來曲唑單藥治療作為療效對照組。曲妥珠單抗的加入明顯延長了至疾病進(jìn)展時(shí)間，聯(lián)合組為14.1個(gè)月，單藥組為3.3個(gè)月。而臨床有效率（CBR）在聯(lián)合組也明顯提高，為65%比39%。EGF30008研究【22】入組了1286例激素受體陽性的患者，將來曲唑和酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼兩種口服藥聯(lián)用，與來曲唑單藥對比，觀察療效和不良反應(yīng)。入組的患者既往可接受輔助內(nèi)分泌治療以及輔助靶向治療，且輔助治療的間隔時(shí)間必須超過12個(gè)月。在來曲唑和拉帕替尼聯(lián)合治療組的HER2和激素受體陽性的患者（219例）中的療效尤為突出，與單藥相比，PFS有近3倍的增高（8.2個(gè)月比3.0個(gè)月），而有效率也有近2倍的增高（28%比15%）。對腫瘤負(fù)荷小、有較長的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間、疾病發(fā)展緩慢的患者，可考慮內(nèi)分泌藥物聯(lián)合靶向治療。 AZD8931是一種針對HER1和HER2的雙重TKI，對HER1、2、3有同等抑制作用，因此，在阻斷配體依賴性HER信號(hào)方面，AZD8931比HER1/2TKI拉帕替尼更有效?；A(chǔ)研究顯示，AZD8931可增加內(nèi)分泌治療的敏感性，克服耐藥；在內(nèi)分泌耐藥模型中，AZD8931的抑制作用顯著優(yōu)于拉帕替尼，并且聯(lián)合氟維司群可延緩腫瘤生長【23】。 2.3 成纖維細(xì)胞生長因子通路靶向治療 成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1擴(kuò)增發(fā)生于約10%的乳腺癌中，并且與預(yù)后不佳相關(guān)。研究顯示，FGFR1擴(kuò)增是高度增殖、預(yù)后不佳、管腔B亞型、ER陽性乳腺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素，并且有可能導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥。因此，以FGFR1為靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療有可能能夠改善患者療效【24】。目前已在激素受體陽性乳腺癌中開展了FGFR抑制劑Dovitinib【25】、Lucitanib（NCT01723774）聯(lián)合內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究，其結(jié)果值得期待。 3 抑制下游關(guān)鍵分子激活 上述細(xì)胞生長途徑，通過配體與包括胰島素樣生長因子受體、EGFR/HER2結(jié)合，引起下游信號(hào)通路的激活，其中最為重要的為PI3K/AKT/mTOR通路，在腫瘤的增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。激素受體陽性的乳腺癌，特別是管腔B型的乳腺癌，PI3K呈現(xiàn)明顯激活狀態(tài)【26】，而抑癌基因PTEN表達(dá)下降，PI3K激活水平相應(yīng)增高，是引起內(nèi)分泌治療耐藥的重要因素之一【27】。因此，相較于抑制多種生長信號(hào)通路上游受體的活性，抑制下游關(guān)鍵信號(hào)PI3K/AKT/mTOR對于逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥更為經(jīng)濟(jì)有效。 3.1 PI3K抑制劑 PI3K是人類腫瘤中最常發(fā)生突變的通路。PI3K屬于脂激酶家族，根據(jù)結(jié)構(gòu)、調(diào)控機(jī)制和脂底物特異性被分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類，其中Ⅰ類PI3K與癌癥相關(guān)，而ⅠA類PI3K作為一種異二聚體蛋白質(zhì)，參與了致癌過程。通過其上游的生長因子或配體與其同源生長因子受體酪氨酸激酶結(jié)合后，PI3K被激活【28】。目前針對PI3K的在研靶向藥物包括泛PI3K抑制劑（Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib）和PI3K亞型特異抑制劑（Alpelisib、Taselisib），其中Buparlisib聯(lián)合氟維司群的隨機(jī)、Ⅲ期研究（BELLE-2）近期公布了重要的陽性結(jié)果。 BELLE-2納入了1147例絕經(jīng)后、激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，比較了氟維司群500mg＋Buparlisib（n=576）和氟維司群（n=571）的療效?；颊咝柙谳o助AI治療期間或之后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，或在AI一線治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，氟維司群＋Buparlisib組的PFS顯著優(yōu)于氟維司群組（6.9個(gè)月比5.0個(gè)月，HR=0.78，P＜0.001）。存在ctDNAPIK3CA突變的患者中，氟維司群＋Buparlisib較氟維司群單藥能顯著改善PFS（7.0個(gè)月比3.2個(gè)月，P＜0.001）【29】。其他正在進(jìn)行的PI3K抑制劑（如Alpelisib、Pictilisib）研究均采用了靶向藥物聯(lián)合氟維司群的研究方案，并以氟維司群作為對照藥物，這些研究的結(jié)果值得期待。 3.2 mTOR抑制劑 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是一種參與細(xì)胞增殖、存活、代謝和運(yùn)動(dòng)性的重要信號(hào)通路，該通路的激活約見于70%的乳腺癌中【30】。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K和AKT的下游效應(yīng)物。mTOR包括兩種結(jié)構(gòu)相似但功能不同的復(fù)合物，即mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。mTORC1是雷帕霉素和雷帕霉素類似物（如依維莫司）的作用靶點(diǎn)，可通過促進(jìn)mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成而誘導(dǎo)細(xì)胞生長，并且在糖代謝和脂類合成中具有作用。而mTORC2則參與組建細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，以及調(diào)控AKT磷酸化【28】。近年來，針對mTOR的靶向藥物獲得了研發(fā)，包括雙重mTORC1/2抑制劑（如LNK128、AZD2014等）和mTORC1抑制劑（如依維莫司、西羅莫司等），其中依維莫司因其的隨機(jī)Ⅲ期研究（BOLERO-2）的陽性結(jié)果于2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。 TAMRAD臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)他莫昔芬聯(lián)合依維莫司的Ⅱ期隨機(jī)對照臨床研究【31】。入組的111例患者均為AI治療后進(jìn)展的患者，隨機(jī)接受他莫昔芬聯(lián)合依維莫司或他莫昔芬單藥。主要終點(diǎn)指標(biāo)為6個(gè)月臨床獲益率，聯(lián)合組和對照組分別為61%和42%（P=0.045），中位PFS分別為8.6個(gè)月和4.5個(gè)月（P=0.002）。 BOLERO-2納入了724例絕經(jīng)后、ER陽性的晚期乳腺癌患者，給予依西美坦＋依維莫司（n=485）或依西美坦（n=239）治療。入組的均是對既往來曲唑或阿那曲唑治療進(jìn)展后的患者。結(jié)果顯示，依西美坦＋依維莫司組的PFS顯著長于依西美坦組（研究者評(píng)估：7.8個(gè)月比3.2個(gè)月，HR=0.45，P＜0.0001；中心評(píng)估：11.0個(gè)月比4.1個(gè)月，HR=0.38，P＜0.0001），但兩組間的總生存期并無顯著差異（31個(gè)月比26.6個(gè)月，HR=0.89，P=0.14）【32-33】。BOLERO-2的亞組分析顯示，依維莫司聯(lián)合治療組的療效與既往接受過治療的線數(shù)以及既往是否接受氟維司群無關(guān)；因此研究者建議依維莫司聯(lián)合依西美坦應(yīng)用于無病間期短（內(nèi)分泌不再敏感）的患者【32，34】。 4 抑制細(xì)胞增殖的效應(yīng)分子 細(xì)胞周期是指細(xì)胞正常分裂的過程，由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）等蛋白進(jìn)行調(diào)控，為人體生長所必需。在細(xì)胞周期中，CDK4/6與細(xì)胞周期性蛋白D相結(jié)合形成一種復(fù)合物，并對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）進(jìn)行磷酸化，最終引發(fā)細(xì)胞分裂。癌細(xì)胞的細(xì)胞周期往往呈現(xiàn)異常調(diào)控，并因此導(dǎo)致腫瘤生長。導(dǎo)致異常調(diào)控的機(jī)制包括CDK4/6增殖和高反應(yīng)，或基因組失穩(wěn)，從而使得CDK4/6成為細(xì)胞癌性復(fù)制的驅(qū)動(dòng)因子。在癌細(xì)胞中，CDK4/6拮抗自身的抑瘤機(jī)制（包括細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡），從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長。細(xì)胞周期的異常調(diào)控最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖和癌癥發(fā)生【35】。目前在研的CDK4/6抑制劑主要包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，其中Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的Ⅱ期研究（PALOMA-1）和Ⅲ期研究（PALOMA-3）近期公布了陽性結(jié)果，并且該藥已被FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。 PALOMA-1納入了165例絕經(jīng)后、ER陽性的晚期乳腺癌患者，比較了來曲唑＋Palbociclib（n=84）和來曲唑（n=81）作為一線治療的療效【36】。結(jié)果顯示，來曲唑＋Palbociclib組的PFS顯著長于來曲唑組（20.2個(gè)月比10.2個(gè)月，HR=0.488，P=0.0004），但兩組間的總生存期無顯著差異（37.5個(gè)月比33.3個(gè)月，HR=0.813，P=0.42）。 PALOMA-3納入了521例激素受體陽性晚期乳腺癌患者，給予氟維司群500mg＋Palbociclib（n=347）或氟維司群500mg（n=174）的療效【37】?；颊邽榻^經(jīng)前或絕經(jīng)后，均于既往內(nèi)分泌治療期間出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，氟維司群500mg＋Palbociclib組的PFS顯著長于氟維司群500mg組（9.5個(gè)月比4.6個(gè)月，HR=0.46，P＜0.0001）。 Ribociclib同樣是小分子CDK4/6抑制劑，其與內(nèi)分泌治療聯(lián)合的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT02028507）。而CDK4抑制劑Abemaciclib，其在既往接受多線治療的激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的MONARCH-1研究正在進(jìn)行（NCT02102490）。 5 表觀遺傳學(xué)抑制劑 組蛋白與DNA形成的核小體結(jié)構(gòu)，是染色質(zhì)的重要重復(fù)單位【38】。而表觀遺傳學(xué)研究中組蛋白乙?；c去乙?；癄顟B(tài)的轉(zhuǎn)換是基因表達(dá)調(diào)控的重要方式。這個(gè)過程主要是由兩類酶參與：組蛋白去乙?；负徒M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶【38】。組蛋白的乙酰化促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄，即意味著基因的激活，去乙?；馕吨虻囊种?。既往基礎(chǔ)研究顯示，ER的表觀遺傳抑制和沉默及生長因子受體通路成分的降解是內(nèi)分泌治療耐藥的重要因素。因此，組蛋白去乙?；敢种苿┩ㄟ^抑制組蛋白去乙?；富钚?，使得染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，促進(jìn)相關(guān)ER基因的轉(zhuǎn)錄，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評(píng)估了組蛋白去乙?；敢种苿┒魈嬷Z特（Entinostat）聯(lián)合依西美坦對比依西美坦單藥在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效【39】。結(jié)果顯示，聯(lián)合組對比對照組，其中位PFS分別為4.3個(gè)月和2.3個(gè)月（P=0.055），中位總生存期得到顯著延長，分別為28.1個(gè)月和19.8個(gè)月（HR=0.59，95%置信區(qū)間0.36～0.97，P=0.036），因此得到了美國FDA的快速審批。恩替諾特相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)E2112正在進(jìn)行【40】。 6 18F-雌二醇PET/CT顯像的應(yīng)用 臨床中常常可以發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)比例的乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的分子表達(dá)與原發(fā)灶并不一致，轉(zhuǎn)移灶組織活檢較為困難，且異質(zhì)性強(qiáng)。因此，對于確定轉(zhuǎn)移灶的ER狀態(tài)，長期以來一直存在挑戰(zhàn)。近年來的研究表明，應(yīng)用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT），并使用16α-【18F】氟-17β-雌二醇（FES）示蹤，可為臨床提供乳腺癌組織及轉(zhuǎn)移灶內(nèi)癌細(xì)胞的ER分布、密度變化及活動(dòng)狀態(tài)等方面的信息。近期一項(xiàng)研究納入了16例接受氟維司群500mg治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用PET/CT監(jiān)測患者在治療期間的FES攝取情況，據(jù)此評(píng)估氟維司群對于ER的下調(diào)效應(yīng)，并評(píng)價(jià)FES攝取和預(yù)后的關(guān)系【41】，結(jié)果顯示，9例FES中位攝入減少≥75%（完全ER下降）的患者，中位PFS長達(dá)11.7個(gè)月，而6例FES中位攝?。?5%（不完全ER下降）的患者，中位PFS僅為3.3個(gè)月（P＜0.05）。該研究表明，F(xiàn)ESPET/CT無創(chuàng)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測ER的變化，并可以準(zhǔn)確預(yù)測氟維司群治療的療效。 7 結(jié)語 乳腺癌治療由分子分型時(shí)代走入精準(zhǔn)化時(shí)代，基因途徑的ESR1突變導(dǎo)致AI獲得性耐藥，氟維司群精準(zhǔn)靶向和降解ER，是對抗ER相關(guān)內(nèi)分泌耐藥的治療選擇。非基因途徑上的靶向藥物（mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等）聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療已取得顯著臨床獲益，氟維司群作為首個(gè)SERD類藥物目前已成為各類分子靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療的基石。細(xì)胞生長途徑上逆轉(zhuǎn)耐藥的新型靶向藥物（HER1/2雙重抑制劑、IGF-1R抑制劑和FGFR抑制劑等）也正在試驗(yàn)研究進(jìn)行中。內(nèi)分泌治療可通過影像學(xué)途徑實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化，從而為未來影像學(xué)結(jié)合臨床達(dá)到精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)選擇。 每個(gè)明確的研究結(jié)果，都對未來的發(fā)展有正面影響，并幫助我們跨進(jìn)下一階段的研究中。我們總是不斷針對當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果做出當(dāng)下的最佳推論，并經(jīng)常提出新的數(shù)據(jù)佐證，仿佛這就是所有的答案。然而這種在科學(xué)上“見微知著”的推論方式，有時(shí)也會(huì)造成一些問題。只有持續(xù)搜集更多的研究觀察數(shù)據(jù)，超越過去的認(rèn)知才能得到更多新的理論。也許將來的某一天，我們終能完整描繪乳腺癌內(nèi)分泌治療機(jī)制的全貌。 治愈乳腺癌是熾熱不熄的理想，2016年，我們也確實(shí)比以往更接近目標(biāo)。 參考文獻(xiàn)
原文參見：循證醫(yī)學(xué). 2016;16(3):136-142. |
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