編譯：腫瘤資訊編輯部來(lái)源：腫瘤資訊

袁芃教授

國(guó)家癌癥中心

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)

北京乳腺病防治學(xué)會(huì)國(guó)際醫(yī)療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)老年學(xué)會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

北京乳腺病防治學(xué)會(huì)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

內(nèi)分泌治療是雌激素受體陽(yáng)性(ER )乳腺癌的主要治療手段。隨著內(nèi)分泌治療的發(fā)展，耐藥成為亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，大量研究探討了內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制，已有不少靶向治療新藥臨床研究取得成功。本文將主要介紹內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療在逆轉(zhuǎn)ER 乳腺癌耐藥治療上研究進(jìn)展。

約70%的乳腺癌表達(dá)雌激素受體和/或孕激素受體，適合接受內(nèi)分泌治療。晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目的在于維持或改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)均一致推薦，對(duì)于激素受體陽(yáng)性(HR )的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤內(nèi)臟危象，或疾病快速進(jìn)展急需迅速控制，否則應(yīng)優(yōu)先推薦內(nèi)分泌治療。

隨著內(nèi)分泌治療的廣泛應(yīng)用，內(nèi)分泌治療耐藥成為臨床上面臨的重大問(wèn)題。根據(jù)臨床耐藥模式的不同，ABC3指南將內(nèi)分泌治療耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療２年內(nèi)或者晚期一線(xiàn)內(nèi)分泌治療不超過(guò)６個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展。繼發(fā)性耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療超過(guò)２年或者結(jié)束后１年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或者一線(xiàn)內(nèi)分泌治療超過(guò)６個(gè)月出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。如何進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療療效、克服內(nèi)分泌耐藥，已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制的研究，為克服內(nèi)分泌耐藥提供重要思路。研究顯示，原發(fā)性耐藥可能與ER缺失、ER基因突變以及協(xié)同刺激因子表達(dá)有關(guān)。而生長(zhǎng)因子受體通路活化，細(xì)胞周期蛋白激酶(CDK)信號(hào)通路活化和腫瘤微環(huán)境改變是繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥的主要機(jī)制。目前，已經(jīng)有多個(gè)靶向治療新藥的臨床研究在克服內(nèi)分泌耐藥上取得成功，以下將介紹該領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展。

1. 雌激素受體下調(diào)劑（SERD）

編碼ER的基因ESR1發(fā)生突變后可以使ER不依賴(lài)雌激素而發(fā)生自磷酸化，可能是ER 乳腺癌繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥的機(jī)制之一。在初治或接受過(guò)他莫昔芬治療的患者中，幾乎檢測(cè)不到ESR1突變，但在芳香化酶抑制劑(AI)耐藥后的患者中，約20-50%的患者可檢測(cè)到ESR1突變。氟維司群屬于ER下調(diào)劑，可高親和力地結(jié)合、阻斷并下調(diào)ER，包括突變的ERα蛋白，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。體外實(shí)驗(yàn)提示，高劑量的氟維司群可以有效抑制ESR1突變的乳腺癌細(xì)胞。臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，ESR1突變的患者，接受氟維司群治療顯示出一定的療效。

SoEFA研究中入組了723例非甾體類(lèi)AI（NSAI）治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后HR 晚期乳腺癌，1:1:1隨機(jī)分配至3個(gè)治療組：氟維司群 阿那曲唑（n=243）、氟維司群 安慰劑（n=231）、依西美坦（n=249），主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，在ESR1突變的患者中，含氟維司群方案組明顯優(yōu)于依西美坦單藥組，mPFS分別為5.7個(gè)月和2.6個(gè)月（HR=0.52；95%CI：0.30-0.92；P=0.02）。

2. mTOR抑制劑

在ER 乳腺癌中，生長(zhǎng)因子受體以及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是內(nèi)分泌繼發(fā)耐藥的主要機(jī)制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的異常激活可作為克服ER 乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的治療策略，其中mTOR抑制劑的研究最為成熟。在一項(xiàng)III期研究BOLERO-2中，納入724例NSAI治療失敗后的絕經(jīng)后ER 晚期乳腺癌患者，2:1隨機(jī)接受依維莫司 依西美坦或單純依西美坦治療，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組可顯著延長(zhǎng)中位PFS，分別為6.9個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.43; 95%CI: 0.35-0.54; P<0.001)，亞組分析提示，依維莫司聯(lián)合治療組的PFS與患者治療線(xiàn)數(shù)和是否接受過(guò)氟維司群治療無(wú)關(guān)。

在AI耐藥的ER 晚期乳腺癌患者，氟維司群聯(lián)合mTOR抑制劑也顯示出較好的療效。一項(xiàng)II期研究PrECOG0102，探索了氟維司群±依維莫司用于AI治療耐藥的HR /HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌，結(jié)果顯示，氟維司群 依維莫司相比于單用氟維司群，可顯著延長(zhǎng)PFS，兩組mPFS分別為10.4 vs. 5.1個(gè)月（HR=0.60；95%CI：0.40-0.92；P=0.02）。2017年SABCS乳腺癌大會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)II期研究MANTA，評(píng)估了氟維司群聯(lián)合不同給藥方式的新型mTOR抑制劑 vistusertib、或聯(lián)合依維莫司或氟維司群?jiǎn)嗡幹委烢R 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合氟維司群相比vistusertib（持續(xù)給藥）聯(lián)合氟維司群可顯著延長(zhǎng)PFS，中位PFS分別為12.3 vs. 7.6個(gè)月（HR=0.63）；相比氟維司群?jiǎn)嗡幰嗫娠@著延長(zhǎng)PFS（12.3 vs. 5.4個(gè)月，HR=0.63）。

3. CDK4/6抑制劑

乳腺癌的發(fā)生與細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)，尤其在ER 乳腺癌中，ER與cyclinD1通路之間存在著相互作用，ER以cyclinD1為轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，促進(jìn)cyclinD1-CDK4/6復(fù)合物的形成，發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞增殖的作用。研究提示，他莫昔芬耐藥可能與cyclinD1過(guò)表達(dá)有關(guān)，因此，CDK4/6抑制劑有望逆轉(zhuǎn)ER 乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥。III期研究MONARCH2，探索了氟維司群±Abemaciclib用于內(nèi)分泌耐藥后的HR /HER2-的晚期乳腺癌患者。研究入組669例患者，2:1隨機(jī)分配接受Abemaciclib 氟維司群或安慰劑 氟維司群治療，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，Abemaciclib 氟維司群組患者相比安慰劑組可顯著延長(zhǎng)PFS， mPFS分別為16.4 vs. 9.3個(gè)月（研究者評(píng)估，P<0.001）。III期研究PALOMA3評(píng)估了另一個(gè)CDK4/6抑制劑Palbociclib 氟維司群方案用于內(nèi)分泌耐藥后HR /HER2-晚期乳腺癌患者。研究入組521例患者，2:1隨機(jī)分配接受Palbociclib 氟維司群或安慰劑 氟維司群治療，主要終點(diǎn)為PFS。在ITT人群中，Palbociclib 氟維司群相比安慰劑 氟維司群組，顯著延長(zhǎng)PFS（9.5 vs 4.6個(gè)月，P<0.001），此外，在既往接受過(guò)輔助/新輔助治療的患者或在晚期階段至少接過(guò)1次全身治療的患者中，Palbociclib 氟維司群均顯著優(yōu)于安慰劑 氟維司群組。上述內(nèi)分泌和靶向組合為內(nèi)分泌耐藥患者提供更多選擇。

4. PI3K抑制劑

如上所述，PI3K/AKT/m-TOR通路的活化是內(nèi)分泌繼發(fā)耐藥的主要機(jī)制之一。近年來(lái)，PI3K抑制劑的研究進(jìn)展迅速，多個(gè)PI3K抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。III期臨床研究BELLE-2，評(píng)估了氟維司群±Buparlisib用于AI治療。進(jìn)展的HR /HER2-絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌?；颊?:1隨機(jī)分配接受Buparlisib 氟維司群或安慰劑 氟維司群治療。在篩選入組人群中，檢測(cè)了患者PI3K通路的活性，分為激活，未激活和狀態(tài)未知3組。結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，Buparlisib 氟維司群相比安慰劑組顯著延長(zhǎng)PFS（6.9 vs. 5.0個(gè)月）；在ctDNA PIK3CA突變的患者中，也觀(guān)察到Buparlisib 氟維司群組有顯著更長(zhǎng)的PFS（7.0 vs. 3.2個(gè)月）。目前，還有其他的PI3K抑制劑正在進(jìn)行臨床研究，如III期研究SOLAR-1探索了氟維司群±Alpelisib方案用于AI治療進(jìn)展后的ER /HER2-，PI3KCA狀態(tài)明確的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。另一項(xiàng)II期研究評(píng)估了兩個(gè)PI3K抑制劑Pictilisib或GDC-0980 聯(lián)合氟維司群用于ER PI3KCA狀態(tài)明確的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

5. 展望

隨著對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展，內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向藥物將有望精準(zhǔn)克服耐藥。目前，英國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)PLASMA MATCH研究，計(jì)劃入組1000例晚期乳腺癌患者，采用dPCR對(duì)血漿ctDNA進(jìn)行熱點(diǎn)突變檢測(cè)，檢測(cè)到活性突變的患者則進(jìn)入研究，根據(jù)突變位點(diǎn)的不同，分配至不同的治療組，研究設(shè)計(jì)如下圖。

綜上可知，ER信號(hào)通路在調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)起關(guān)鍵作用。針對(duì)ER信號(hào)通路上關(guān)鍵信號(hào)分子的靶向治療，為逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥提供重要策略。目前的研究顯示，依維莫司、Palbociclib等靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療已取得顯著臨床獲益，更多逆轉(zhuǎn)耐藥的新型靶向藥物也正在試驗(yàn)研究進(jìn)行中。值得注意的是，氟維司群作為首個(gè)SERD藥物，目前已成為各類(lèi)分子靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療的基石。此外，在初診的ER 晚期乳腺癌患者中，氟維司群也是優(yōu)選的一線(xiàn)治療方案，III期臨床研究FALCON顯示，氟維司群500mg相比AI更有效，可顯著延長(zhǎng)PFS長(zhǎng)達(dá)8.5個(gè)月。