ICU內的血漿置換

limingxin1969 2023-01-03 發(fā)布于上海

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Bauer PR, Ostermann M, Russell L, et al; Nine-I Investigators. Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review. Intensive Care Med. 2022 Oct;48(10):1382-1396. doi: 10.1007/s00134-022-06793-z. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35960275; PMCID: PMC9372988.

1.背景

治療性血漿置換包括從患者血液內移除血漿或者血細胞。如果移除血漿不是為了捐獻但是為了治療目的，那么定義為治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange，TPE）（圖1）。TPE可以移除病原學物質和（或）給予健康這血漿內的物質，也可能其他潛在的免疫調節(jié)效應參與。TPE的適應證不斷在更新。

2.重癥患者急診TPE的適應證

美國血漿置換協(xié)會（The American Society for Apheresis，ASFA）于2019年更新了治療性血漿置換的指南，日本協(xié)會于2019年更新指南。他們確定了四類推薦：一線治療（一類），二線治療（二類），意義未明（三類），無效或有害（四類）。在ICU內TPE的適應性可以分為以下方面。①決定適應證。TPE為一線治療。②相對適應證。單用TPE或聯(lián)合其他方案作為二線治療。③挽救治療。應用TPE理論上有益，但證據(jù)有限或證據(jù)有限（表1）。

3.TPE的機制、動力學和目標

3.1 TPE的機制

TPE有兩個機制（圖1）。

1. 從血漿內移除病原微生物，如重癥肌無力的IgG，Waldenstrom巨球蛋白血癥的IgM，ABO不相容器官不相容前IgG和IgM同種凝集素。為了使TPE更有效，需要明確要移除的物質，理想的物質最好分子量大，分布容量小，半衰期長，更新慢。值得注意的是，物質移除的程度不一定與臨床癥狀的減輕相關，如重癥肌無力。

2. 給予大量血漿中缺乏的物質。血漿替代的液體應該來自健康捐獻者的血漿。

3.2 動力學模型

已經開發(fā)了預測物質移除的動力學模型。在計劃TPE強度和頻率時，必須考慮物質的半衰期和容量分布。通過計算全血容量和全血漿容量來明確需要替代的血漿量。對于不能快速合成或在血管內再分布有限的物質，首次血漿置換移除目標物質的65%-70%。除了額外的血漿置換，因為移除呈指數(shù)分布，移除物質的量越來越少（圖2）。第二次置換會移除另外23%，第三次置換僅移除9%。物質減少的量受血管外至血管內的再分布，產生量和分布容量的影響。例如一次標準的TPE置換1.2倍的全血漿容量，會移除10g的IgG和0.3 g的IgM。此外移除的量還與基礎的IgG水平相關。對于IgG缺乏的患者，TPE可以替換缺失的IgG。

2019 ASFA的指南建議置換血漿量是計算全血漿容量的1.0-1.5倍。但是幾項臨床研究顯示常常達不到TPE的治療目標。德國的研究報道僅達到全血漿容量的0.4-1.0倍。印度最近的研究發(fā)現(xiàn)，TPE置換量僅2.1L，總體反應率為84%。最佳的置換量未知，可能與疾病相關。小劑量血漿置換移除的物質少，但是可能能負擔，而且有效。如在孟加拉國，格林巴利患者不能負擔靜脈免疫球蛋白或標準TPE的治療，而包含20例患者的一項小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量血漿置換治療格林巴利是安全可行的。高劑量TPE是否有害未知，但是TPE可以移除治療內在疾病的藥物如里妥昔單抗、卡帕珠單抗、抗菌藥物或抗凝藥物等。而且如果治療目的是移除大分子物質，隨著置換容量的正價，移除的大量病原微生物需要數(shù)小時至數(shù)天從血管外彌散至血管內。此例患者，重復TPE而不是持續(xù)TPE可能更有效。關于移除物質的特征和動力學對于指導TPE的處方是重要的。因此如若有效地移除物質，需要考慮移除物質的性質、置換量、治療頻率和時機。

3.3 TPE的治療目標

TPE的治療目標是依賴于疾病的病理生理學。例如在Waldenstrom巨球蛋白血癥患者，降低IgM水平的目標是降低血漿粘滯度，消除低灌注的癥狀。血栓性血小板減少紫癜（TTP）患者，治療目標是升高血小板至150,000/μL，移除抗ADAMTS13抑制性抗體，移除von Willebrand因子多聚體，替代ADAMTS13酶，逆轉溶血。對于重癥肌無力，治療目標是通過移除乙酰膽堿受體抗體，快速臨床穩(wěn)定，特備是在肌無力危象時。對于格林巴利，治療目標是改善肌力，減少機械通氣的應用，加速康復。表1是ICU不同TPE適應證的主要參數(shù)和治療終點監(jiān)測。

4. TPE適應證和監(jiān)測的診斷流程

TPE用于各種臨床疾病。診斷流程是發(fā)現(xiàn)內在疾病，明確特征（表2）。在TPE時，密切監(jiān)測可以預防不良反應，確保療效和安全性。停止TPE的標準應該事前明確。許多常規(guī)的生物標記物在TPE療程后會下降，持續(xù)數(shù)小時。TPE移除物質數(shù)量的改變不一定代表疾病的改善，需要其他證據(jù)如癥狀的緩解等決定。同樣，TPE后CRP水平的下降不一定代表炎癥或感染的控制。

5. 技術分類

5.1 機器和設施

在TPE時，通過離心、膜濾過等將細胞成分從血中分離。離心是基于各種血細胞成分密度的差異。成熟的紅細胞相對密度大，其次是年輕的紅細胞，粒細胞，單核細胞，血小板，最后是血漿。濾過通過粒子大小將血漿和細胞分離。目前TPE的設備可以持續(xù)或間斷使用，而且有離心和膜濾過設備。在輸血科和血液科的分離設備，TPE常通過離心系統(tǒng)進行，枸櫞酸鈉抗凝。在大多數(shù)腎科和ICU，選擇的設備是基于膜濾過，包括多功能腎替代設備。無論是離心還是膜基礎的TPE，富含細胞的血液在血漿移除后和置換液混合，返回患者體內防止低容量。為了降低費用，將近30%的置換液可以用晶體液。在資源不足的醫(yī)學中心，因為白蛋白置換液的費用，超過30%的置換液可以采用血漿、晶體液，或非血漿晶體液。

血漿移除效率（Plasma removal efficiency，PRE）是比較TPE設備的標準，是指每次操作中通過設備和移除的血漿比例。根據(jù)數(shù)學公式不同，PRE的預測不同。離心TPE設備的PRE較膜基礎的TPE設備快速高效。離心TPE設備和膜基礎的TPE設備對于IgG移除率相似，但是對于纖維蛋白原則有差異。

5.2 血管通路

TPE時血管通路的選擇依賴使用的方法。離心TPE (50-120 mL/min)需要的血流速率低于膜基礎TPE (150-200 mL/min)。低血流速可以采用窄口徑導管如外周設備(如18-Gauge needle)或標準三腔中心靜脈導管(如7 Fr)。如果采用外周靜脈，采用離心TPE時可以應用單孔針，但是治療時間增加。外周放置的中心靜脈導管不適宜，因為口徑小，TPE時負壓后，導管萎陷。膜基礎TPE常需要高血流量，因此需要粗導管如臨時血液透析導管或大口徑雙腔導管（如13.5 French）。TPE最佳導管的特征包括管壁硬、口徑大、長度短從而阻力小，報警減少。用于離心TPE的機器可以把紅細胞的Hct壓縮至80%或更高，與膜基礎TPE相比可以處理更多的血漿。膜基礎TPE需要更高的血流速，但僅提取30%-35%的血漿以預防紅細胞損傷。因此，與離心TPE設備相比，膜基礎TPE需要處理3-4倍多的血漿。

5.3 抗凝

TPE抗凝的目的是獲得精細的平衡，即預防管路凝血和出血。全身應用肝素和局部枸櫞酸鈉是最常用的抗凝藥物。如果沒有枸櫞酸鈉，肝素也有禁忌，可以應用依前列醇（epoprostenol）。過去，枸櫞酸鈉用于離心TPE，肝素用于膜基礎TPE，但是目前枸櫞酸鈉也用于膜基礎TPE。根據(jù)世界血漿分離的登記，2/3的血漿分離是治療性的，73%應用枸櫞酸鈉抗凝。

肝素和枸櫞酸鈉抗凝有利有弊。TPE時應用枸櫞酸鈉后出血的風險小于肝素。但是膜基礎TPE時如果應用枸櫞酸鈉，不良反應加多，原因在于血流量大，需要更多的枸櫞酸鈉。應用肝素抗凝時，預測應用藥物時應該考慮體外藥物以及輔助因子抗凝血酶的丟失。而且抗凝血酶的丟失妨礙肝素抗凝，在產色抗Xa分析時需要注意外源性抗凝血酶添加的影響。

5.4 液體置換

白蛋白或血漿可以用作置換液，也可以添加晶體如生理鹽水。白蛋白更常用，因為與血漿相比其過敏或免疫反應發(fā)生率低，而且輸血相關疾病發(fā)生風險小。因為白蛋白有酸性成分，應用白蛋白作為透析液時，在TPE后會出現(xiàn)代謝性酸中毒。白蛋白還可以影響纖維蛋白原和其他抗凝因子的濃度，導致血酸彈力圖參數(shù)的紊亂。如果需要替代血漿成分（如血酸行血小板減少性紫癜時的ADAMTS13），可以采用血漿。盡管缺乏證據(jù)，很多中心仍使用血漿以預防凝血因子的丟失。目前缺乏TPE時凝血監(jiān)測和處理的指南，但是需要考慮體外丟失的抗凝因子。

ASFA最近的一項調查發(fā)現(xiàn)置換液的使用差異很大，但是一般都考慮潛在出血的風險。和白蛋白相比，在應用大量血漿后過敏的風險增加，因此一些中心應用抗組胺藥和（或）糖皮質激素。應用血漿作為置換液時，因為應用枸櫞酸鈉，患者可能會出現(xiàn)代謝性堿中毒。因為每代謝1個枸櫞酸分析，消耗1個氫離子，產生3個碳酸氫鈉分子，因此增加了血pH水平。

因為成本抑制或對于高粘滯綜合征的患者，可以加用晶體。但是，如果采用晶體作為置換液的比例超過30%，采用晶體液替代血漿會有低血壓的風險。此時因為水因為濃度梯度出現(xiàn)明顯的移動，從血管內進入血管外。當應用晶體液作為置換液時，應該在置換的開始階段而不是后期應用，以避免明顯的液體移動和低血壓。羥乙基淀粉因為對于腎功能和凝血的影響，不再推薦用于重癥患者。但是偶爾還是用來做置換液，此外對于拒絕血液制品的患者也可以使用。

6. 臨床療效

TPE的利弊依賴于疾病初起時操作的時機，置換液的容量，置換液的類型和血漿移除的頻率和間隔。臨床療效的標準是疾病特異性的，從一個或多個血液學參數(shù)、抗體濃度或生化指標，到臨床癥狀的好轉。根據(jù)內在疾病的不同，TPE的影響可快可慢，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。但是長期來哦小包括心理學方面，慢性器官功能不全等報道很少。

6.1 并發(fā)癥

TPE是一種相對安全的操作。并發(fā)癥包括導管相關和操作相關的事件。不良反應的而發(fā)生率隨著時間而下降，根據(jù)血管通路、置換液的類型和抗凝，目前發(fā)生率5%-36%。導管相關感染、氣胸和局部出血發(fā)生率0.4%-1.6%。重癥患者出血少見(< 10%)，但是導管功能不良常見(32%)。膜置換TPE和離心TPE的并發(fā)癥發(fā)生率相似。重癥患者TPE發(fā)生過敏反應和重度低血壓的概率為1%-2%。枸櫞酸抗凝和血漿置換是低鈣血癥和感覺異常的危險因素。血漿置換發(fā)生過敏反應的風險高。另一方面，白蛋白置換不能糾正凝血因子和免疫球蛋白的丟失，導致出血和感染的風險。

6.2 TPE移除的藥物

關于TPE移除藥物的資料少，主要是病例報道。對于高蛋白結合和低容量分布的藥物，以及嵌合抗體，可以有效移除。影響臨床藥物移除的因素包括藥物特征（容量分布、蛋白結合、內在清除的而速率、半衰期分布、藥物相關的藥代學）、TPE特征（血漿移除的容量、兩次TPE的間隔、首次和末次的間隔）和藥物給予的時機。個體之間藥動學的差異和多腔室模型使TPE時的預測很困難。

最近有文獻回顧了TPE時抗體的移除。TPE的前后是否應該給予抗體依賴其藥代學特征。氨基糖苷類藥物最好在操作前給予，以達到最大的峰濃度進行抗菌治療，通過體外移除達到最低的谷濃度以減少毒性。內酰胺藥物的血漿水平，應該維持在最低抑菌濃度，在操作后常需要補充劑量。單克隆抗體如利妥昔單抗的分布容量少，分布半衰期長，容易被TPE移除。盡管單克隆抗體的水平和臨床療效相關，但與藥代學標志物（如利妥昔單抗的CD20 B細胞計數(shù)）可能不相關。TPE可以顯著移除依諾肝素、他克莫司和麥考酚酸（mycophenolic acid）。很多研究是在TPE后給藥，計劃在24-36h后進行下一次TPE。一般來說，重癥患者在進行TPE時應進行治療性藥物監(jiān)測，特備是在藥物治療窗很窄時。

7.未回答的問題

7.1 TPE的可能新機制和新的適應證

重癥患者常見的急性TPE適應證見表1。TPE可以清除病原微生物，補充缺乏的保護性分子。因此，消耗性凝血病從血小板減少到DIC可以受益于TPE。對于膿毒癥合并MODS的患者，TPE可以逆轉休克，改善血管通透性和凝血異常，有改善生存期的趨勢。TPE能夠調節(jié)全身炎癥和凝血異常，對于重癥COVID-19的益處引起了興趣。而且，TPE可以糾正患者COVID-19von Willebrand因子多聚體，和ADAMTS13活性。小樣本RCT提示TPE可以使其快速康復，但是不影響病死率。除了膿毒癥，很多以全身炎癥為表現(xiàn)的疾病應用TPE可能好轉，如嗜血淋巴組織細胞增多癥、巨噬細胞活化綜合征、嵌合抗原受體T細胞相關細胞因子釋放綜合征、重癥胰腺炎和重癥燒傷。目前為止，證據(jù)仍有限。

7.2 TPE啟動時機

TPE的啟動時機仍需明確。支持TPE啟動的生物學標記物水平、抗體滴度或臨床癥狀各研究之間差異大。炎癥綜合征如內皮活化和原發(fā)凝血等可以作為監(jiān)測TPE有效性的標記物。盡管創(chuàng)傷和膿毒癥不同，但是兩種病變中糖萼脫落（glycocalyx-shedding）標記物如多配體聚糖1（syndecan-1）和硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）的水平升高均提示預后差，應用TPE后標記物水平會下降。而且創(chuàng)時存在傷和膿毒癥ADAMTS13和von Willebrand因子之間的不平衡。有學者提出閾值，但是是否可以指導TPE仍未知。

7.3 TPE和其他措施的比較

對于大部分疾病，TPE和其他措施的療效對比未知。對于格林巴利和重癥肌無力，TPE的效果與IVIG或兩者聯(lián)合應用的效果相當。對于其他與抗體相關的疾病，有限的證據(jù)提示，TPE和高選擇性的免疫吸附療效相似，但是需要進一步的研究。新的證據(jù)也在挑戰(zhàn)TPE的治療效果。PEXIVAS研究的結果使AFSA對ANCA相關血管炎治療的推薦由I級變?yōu)?/span>II級。