文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2022,38(2) : 89-92

作者：章振林

一、骨質(zhì)疏松癥概述和分類(lèi)

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(1994 WHO)^[3]，是罹患于絕經(jīng)后婦女和老年男性的常見(jiàn)疾病之一。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)提出^[4]，骨質(zhì)疏松是以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病，骨強(qiáng)度指骨骼某一局部在不發(fā)生骨折條件下承受最大的力，是骨量和骨質(zhì)量的整和；迄今臨床對(duì)于骨量的檢測(cè)，主要是使用雙能X線吸收儀(DXA)，也就是骨密度，為單位面積骨的重量，即每平方厘米骨骼所含的礦物質(zhì)量；骨質(zhì)量其實(shí)是骨骼內(nèi)在結(jié)構(gòu)和特性的體現(xiàn)，目前臨床尚沒(méi)有直接評(píng)價(jià)骨質(zhì)量的無(wú)創(chuàng)檢查設(shè)備。顯然，骨質(zhì)量差、骨密度低的患者骨骼脆性增加，容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，后者主要是繼發(fā)于某些疾病和應(yīng)用如糖皮質(zhì)激素等藥物。老年性、特發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中有一部分屬于男性骨質(zhì)疏松癥的范疇^[5]。

二、中國(guó)男性骨質(zhì)疏松及其骨折的流行病學(xué)情況

2018年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)牽頭，聯(lián)合中國(guó)疾病控制中心慢病中心，抽樣選取全國(guó)11個(gè)省份44個(gè)縣(區(qū))，對(duì)20 416例40歲及以上人群進(jìn)行的骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查顯示^[6]：我國(guó)40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.6%，男性為5.0%；無(wú)論是男性還是女性，骨質(zhì)疏松患病率隨增齡增加，60~69歲、70~79歲和≥80歲年齡段男性骨質(zhì)疏松癥患病率分別為5.4%、12.3%和21.9%。一項(xiàng)多中心大樣本體檢人群調(diào)查顯示：我國(guó)50歲以上男性人群中，約有1 088萬(wàn)骨質(zhì)疏松癥患者^[7]。我們科近期開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)上海市10個(gè)社區(qū)椎體壓縮性骨折的橫斷面調(diào)查(納入研究14 075例，年齡范圍為60~98歲，其中男性6 313例)，所有受試者進(jìn)行T4-L5側(cè)位X線攝片，均請(qǐng)北京協(xié)和醫(yī)院放射科進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)60歲以上男性椎體壓縮性骨折患病率為17%，與女性(17.3%)基本一致^[8]。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)：北京市2002至2006年間，50歲以上髖部骨折發(fā)生率男性為129/10萬(wàn)，女性229/10萬(wàn)，男性和女性分別比1990至1992年間增加了1.61倍和2.76倍^[9]。顯然，從以上幾項(xiàng)中國(guó)的重要調(diào)查來(lái)看，男性骨質(zhì)疏松及其骨折的患病率不但不低，而且上升趨勢(shì)明顯，對(duì)于人口大國(guó)，且是老齡化日益嚴(yán)重的情況下，我們面臨如何做好男性骨質(zhì)疏松性骨折防治的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

三、男性骨質(zhì)疏松癥的危害

骨質(zhì)疏松性骨折是老年人致殘、致死的主要原因之一，發(fā)生髖部骨折1年內(nèi)，20%患者可能死于某些并發(fā)癥^[10,11]。男性發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折死亡率要顯著高于女性，一項(xiàng)納入1 363例70歲以上髖骨骨折的男性患者前瞻性研究表明：髖部骨折出院后12個(gè)月的死亡率是25.9%^[12]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)超過(guò)1.02億人醫(yī)保數(shù)據(jù)的回顧性調(diào)查顯示：2012年55歲及以上人群髖部骨折總發(fā)生率為148.75/10萬(wàn)(95%CI 115.32~182.19)，2016年為136.65/10萬(wàn)(95%CI 109.68~163.62)；2012年女性發(fā)病率為180.72/10萬(wàn)(95%CI 137.16~224.28)，男性為121.86/10萬(wàn)(95%CI 97.30~146.42)；2016年女性發(fā)病率177.13/10萬(wàn)(95%CI 139.93~214.33)，男性為99.15/10萬(wàn)(95%CI 81.31~116.99)。顯然，2016年髖部骨折發(fā)病率男女性均有下降，但是髖部骨折的醫(yī)療費(fèi)用上漲顯著，2012年至2016年，髖部骨折患者的住院總費(fèi)用為10.49億美元，平均每位患者為6 690美元，住院總費(fèi)用從2012年的6 000萬(wàn)美元增加到2016年的3.8億美元，增加約6倍，患者人均費(fèi)用從2012年的4 300美元增加到2016年的6 840美元，增加了1.59倍^[13]。為此，應(yīng)該積極防治骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的髖部骨折，這不但可以減少患者和國(guó)家的巨大醫(yī)療支出，還能提高患者生活質(zhì)量和壽命。

然而，我們對(duì)骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)是很薄弱的，前述50歲以上中國(guó)居民骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識(shí)的調(diào)查顯示：知曉率只7%左右，而且50歲以上居民骨密度檢測(cè)率只有4%左右，男性僅3.2%^[6]。此外，我國(guó)的DXA數(shù)量遠(yuǎn)低于一些亞洲國(guó)家或地區(qū)。所以，針對(duì)當(dāng)前現(xiàn)狀即骨質(zhì)疏松知曉率低、就診率低和骨密度檢查率低，我們須加大骨質(zhì)疏松科普知識(shí)的宣傳，提高居民對(duì)于骨骼健康的自我保健意識(shí)，同時(shí)呼吁政府加大投入，以增加DXA的分布范圍和數(shù)量。

四、男性骨質(zhì)疏松及其骨折的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

骨質(zhì)疏松及其骨折的發(fā)生機(jī)制，絕經(jīng)后婦女和男性有相似之處，均與遺傳和內(nèi)分泌等因素有關(guān)。老年時(shí)期，男性睪酮水平下降，破骨細(xì)胞功能上調(diào)，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高，骨量流失。同時(shí)，老年人胃腸道吸收功能下降、肝腎功能減退，而且戶外活動(dòng)減少，引起鈣質(zhì)和維生素D攝入或吸收不足。此外，伴隨一些慢性疾病如糖尿病，或長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素制劑等，以及老年時(shí)期肌力下降、平衡功能差等容易發(fā)生跌倒，導(dǎo)致骨折。總之，骨質(zhì)疏松及其骨折是遺傳因素和環(huán)境因素共同交互作用的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜^[1,14,15]。

影響骨密度的因素很多，性別之間存在差異。上海地區(qū)漢族男性的腰椎和髖部骨密度在20~24歲達(dá)到峰值，60歲以后骨密度開(kāi)始下降^[16]；而女性腰椎和股骨近端的骨密度分別在30~34歲和20~24歲達(dá)到峰值^[17]。所以，青少年時(shí)期獲得最高的峰值骨量，可以減少老年時(shí)期骨量丟失對(duì)骨骼的影響。

對(duì)于男性骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，可以使用國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題^[18]，亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)和FRAX評(píng)分^[19,20]，但對(duì)亞洲人而言，F(xiàn)RAX評(píng)分結(jié)果會(huì)低估骨折風(fēng)險(xiǎn)，盡管FRAX干預(yù)閾值是10年主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)≥20%或10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%，但是國(guó)內(nèi)做了近萬(wàn)人受試者的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原本需要進(jìn)行臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的人群，幾乎沒(méi)有人需要干預(yù)，所以該工具大大低估了無(wú)論男性或是女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)。如一項(xiàng)納入698名無(wú)骨折史上海市男性臨床資料的回顧性分析表明：FRAX中國(guó)模式運(yùn)算結(jié)果可能低估上海男性10年主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率^[21]。因此，我們要努力建立一個(gè)適合中國(guó)人的FRAX預(yù)測(cè)工具。

五、男性骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療藥物的選擇

骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)，女性和男性相似，我們強(qiáng)調(diào)要及早診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年發(fā)布的《男性骨質(zhì)疏松癥診療指南》。上文提到我國(guó)DXA的分布少和數(shù)量不足，有些醫(yī)院沒(méi)有條件使用DXA檢查骨密度，可以按照脆性骨折進(jìn)行骨質(zhì)疏松診斷，一旦發(fā)現(xiàn)椎體或髖部發(fā)生骨折，可以據(jù)此直接診斷為骨質(zhì)疏松，診斷后要加以有效的干預(yù)和治療。

骨質(zhì)疏松患者中70%以上是原發(fā)性骨質(zhì)疏松，約30%是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，臨床要鑒別是否存在影響骨代謝疾病等情況。一旦診斷了原發(fā)性骨質(zhì)疏松，就要開(kāi)啟治療，調(diào)整生活方式等。充足的鈣劑和維生素D的攝入是所有抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)，50歲及以上攝入元素鈣1 000~1 200 mg/d；維生素D的攝入量，成人一般是400 IU/d，65歲以上需要600 IU/d，如用于骨質(zhì)疏松的防治，至少大于700 IU/d以上，建議使用800~1 200 IU/d^[2]。

治療骨質(zhì)疏松的主要藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制藥物以及像骨碎補(bǔ)總黃酮、淫羊藿苷類(lèi)和人工虎骨粉等中成藥。骨吸收抑制劑有二膦酸鹽、降鈣素、RANKL抑制劑(地舒單抗)、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雄激素替代療法。骨形成促進(jìn)劑國(guó)內(nèi)只有特立帕肽，我國(guó)目前批準(zhǔn)的用于男性骨質(zhì)疏松治療的藥物除了阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸外，尚有活性維生素D、降鈣素、維生素K2。雄激素替代治療可用于男性性腺功能減退癥的患者，但不推薦用于性腺功能正常者。阿侖膦酸鈉和唑來(lái)膦酸不僅可以用于女性也可以用于男性骨質(zhì)疏松，以及糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥(GIOP)，對(duì)椎體、非椎體和髖部都具有降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用；目前特立帕肽和地舒單抗在國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有治療男性骨質(zhì)疏松的適應(yīng)證，使用時(shí)需要患者簽署知情同意書(shū)。男性骨質(zhì)疏松的治療，本版指南主要推薦口服阿侖膦酸鈉70 mg/周或唑來(lái)膦酸5 mg/年，但在肌酐清除率<35 mL/min時(shí)禁忌使用。對(duì)于療效的判斷，首要觀察指標(biāo)是骨密度，應(yīng)1年做1次，如果是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，尤其是GIOP，應(yīng)半年做1次。骨密度保持穩(wěn)定或增加，而且沒(méi)有新發(fā)骨折或骨折進(jìn)展的證據(jù)說(shuō)明治療有效；其次，定期檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)(每3~6個(gè)月檢測(cè)1次)，指南推薦Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)和Ⅰ型原膠原氨基末端前肽(PⅠNP)。用藥后3~6個(gè)月可以檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，如使用骨吸收抑制劑時(shí)男性患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)達(dá)到或低于35~45歲健康男性中位數(shù)水平是理想狀態(tài)^[22]，用藥后沒(méi)有再次發(fā)生骨折，同時(shí)患者癥狀緩解說(shuō)明治療有效，如果治療期間發(fā)生1次骨折，并不能表明藥物治療失敗，但提示該患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高；對(duì)于使用如特立帕肽等促骨形成藥物者，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)顯示顯著增加；此外，每年進(jìn)行1次胸椎和腰椎X線攝片，以了解椎體是否有新發(fā)骨折發(fā)生。

對(duì)于藥物假期，主要針對(duì)二膦酸鹽，建議口服二膦酸鹽可以用到5年，靜脈二膦酸鹽至少用3年，3年以后進(jìn)行評(píng)估，對(duì)高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，靜脈二膦酸鹽可以用到6~7年，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，要注意發(fā)生股骨中段非典型骨折和下頜骨壞死等罕見(jiàn)不良反應(yīng)。唑來(lái)膦酸使用3~5年，口服阿侖膦酸鈉使用5年，停藥后療效可能會(huì)持續(xù)1~2年，對(duì)于地舒單抗類(lèi)藥物，停藥后應(yīng)立刻轉(zhuǎn)換唑來(lái)膦酸或者口服阿侖膦酸鈉等，以避免骨密度的下降。此外尤其要關(guān)注用藥的依從性，依從性低于50%，則患者骨折風(fēng)險(xiǎn)與未接受治療患者的相同^[23]，依從性大于80%，是確保更好療效獲益的基礎(chǔ)，所以，臨床醫(yī)師在開(kāi)啟治療時(shí)，要充分告知患者，包括治療周期和定期檢測(cè)的內(nèi)容。

總之，男性骨質(zhì)疏松癥是一種危害嚴(yán)重而又沒(méi)有受到充分重視的疾病，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥應(yīng)該及早治療，以切實(shí)降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

參考文獻(xiàn) （略）