一、病因與發(fā)病機(jī)制

肝臟是銅代謝的重要器官。正常人體含銅量為100~150 mg，分布和儲(chǔ)存在不同組織的蛋白質(zhì)和血液中，以肝臟和腦組織中含量最高。銅是多種酶的輔助因子，人體每天的需要量約2.5 mg，食物中的銅主要在十二指腸及近端小腸吸收，而未吸收的銅則隨糞便排出。被吸收的銅主要與白蛋白、組氨酸結(jié)合經(jīng)門脈系統(tǒng)被運(yùn)輸?shù)礁闻K；在肝細(xì)胞內(nèi)，一部分銅離子被泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，與銅藍(lán)蛋白前體結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白并被釋放到血液循環(huán)中；而多余的銅離子則通過溶酶體直接分泌入膽汁而排泄，可見肝細(xì)胞在維持體內(nèi)銅的平衡中非常重要。

肝豆?fàn)詈俗冃缘闹虏』蚨ㄎ挥诘?3號(hào)染色體長(zhǎng)臂（13q14.3），因其與另一種銅代謝障礙性疾病Menkes病的基因ATP7A具有高度結(jié)構(gòu)同源性，故被命名為ATP7B基因。該基因編碼的蛋白產(chǎn)物是一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶（ATP7B酶），主要表達(dá)于肝細(xì)胞并參與肝細(xì)胞內(nèi)銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

全世界已發(fā)現(xiàn)ATP7B基因上886個(gè)突變位點(diǎn)及單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，其中300余種突變?cè)诎l(fā)病過程中有確定的作用。我國(guó)患者的主要突變模式是復(fù)合雜合子突變，純合子突變少見。ATP7B基因突變的類型和頻率在各個(gè)地區(qū)及人種間有較大的差異。歐美人群最常見的突變位點(diǎn)是p.H1069Q，其中以波蘭和原民主德國(guó)的人群突變頻率最高（30%~70%）。亞洲人群最常見的突變位點(diǎn)是p.R778L，我國(guó)人群中p.R778L位點(diǎn)的突變頻率可達(dá)17.3%~36.9%；此外，p.P992L及p.T935M也是中國(guó)人群中常見的熱點(diǎn)突變，其突變頻率分別達(dá)15.5%和7.7%。

ATP7B基因突變可導(dǎo)致ATP7B酶功能降低或喪失，使肝細(xì)胞溶酶體膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。其后果是銅由膽汁的排泌減少，因而沉積于肝細(xì)胞內(nèi)并造成肝臟損害；同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成減少。當(dāng)銅含量超過肝臟對(duì)銅的儲(chǔ)存能力，或肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銅釋放時(shí)，血液循環(huán)中游離銅（非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅）水平上升，導(dǎo)致肝外銅的過量貯積。過量的銅通過產(chǎn)生自由基，引起脂質(zhì)過氧化、抗氧化物質(zhì)耗損和銅-蛋白多聚體化而發(fā)揮毒性作用，包括破壞細(xì)胞膜的完整性、改變酶的空間結(jié)構(gòu)、損傷線粒體膜上的呼吸鏈，最終導(dǎo)致組織壞死，引起腦、角膜、腎等全身臟器損傷。

隨著基因檢測(cè)手段的進(jìn)步，更多的ATP7B基因突變被不斷發(fā)現(xiàn)。然而，仍有部分研究報(bào)道在肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧袃H發(fā)現(xiàn)單個(gè)ATP7B基因雜合突變，甚至也有未能檢測(cè)到ATP7B基因任何突變的病例存在。其可能的原因包括尚存在位于內(nèi)含子中而未能被檢測(cè)的突變，或是SNP位點(diǎn)對(duì)ATP7B功能存在影響等，但具體的分子機(jī)制需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

銅代謝途徑中的其他基因如ATOX-1、COMMD1、XIAP、PNPLA3等都曾作為修飾基因進(jìn)行研究，但到目前為止，并無任何證據(jù)表明其突變與肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病直接相關(guān)。

二、治療

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邞?yīng)避免食用含銅量高的食物，如貝殼類、堅(jiān)果類、巧克力、蘑菇類及動(dòng)物內(nèi)臟。

1、青霉胺（PCA）

為青霉素的水解產(chǎn)物，其分子中含有巰基，可與組織中沉積的銅離子形成Cu-PCA復(fù)合體并從尿中排出，以解除體內(nèi)銅的毒性作用。此外，PCA還能夠阻止細(xì)胞溶酶體內(nèi)高銅顆粒的形成，并能促使其發(fā)生水解，從而迅速減輕銅對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用。

目前PCA是治療肝豆?fàn)詈俗冃缘?/span>一線藥物?？诜CA初始劑量為250~500 mg/d，逐漸增加劑量至1000~1500 mg/d，分2~4次口服，由于食物干擾D-PCA的吸收，故應(yīng)餐前1h或餐后2h口服。因PCA具有維生素B6拮抗作用，故需同時(shí)給予維生素B6 25 mg/d。治療期間應(yīng)定期檢測(cè)血、尿常規(guī)及肝功能和24 h尿銅排泄量；當(dāng)患者臨床癥狀和體征穩(wěn)定，24 h尿銅排泄量低于0.5 mg或血清游離銅濃度低于10~15 μg/dl時(shí)，可減量至最小劑量（750~1500 mg/d）維持治療。

有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)的患者，在開始PCA治療后4周內(nèi)20%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能急性惡化。推測(cè)由于PCA可動(dòng)員肝內(nèi)儲(chǔ)存的銅，故在開始時(shí)會(huì)導(dǎo)致血和腦中銅水平的一過性升高。

PCA不良反應(yīng)較多，早期不良反應(yīng)主要是過敏反應(yīng)及消化系統(tǒng)癥狀，較嚴(yán)重的是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化；晚期不良反應(yīng)包括維生素B缺乏癥、神經(jīng)炎、白細(xì)胞減少、骨髓抑制、腎臟損害、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力和皮膚損害等。如出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停用PCA，并考慮換用其他螯合劑藥物。

該藥為依地酸衍生物，是一種新型的金屬類螯合劑，是治療不能耐受青霉胺或?qū)η嗝拱纺退幓颊叩淖罴堰x擇，亦可作為以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)患者的首選藥物，適用于各期患者。常用劑量為750~1500 mg/d，分2~3次口服，維持劑量為750 mg/d或1000 mg/d。同青霉胺一樣，曲恩汀應(yīng)空腹服用，因?yàn)槭澄锟蓽p少其吸收。曲恩汀毒性很低，不良反應(yīng)輕，主要是鐵粒幼細(xì)胞性貧血。

其作用機(jī)制為促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞合成金屬硫蛋白，后者對(duì)銅離子的親和力大于鋅離子，從而阻止外源性銅離子的吸收，增加糞銅排泄。與其他螯合劑相比，鋅起效較慢。因此，鋅不作為治療有癥狀肝豆?fàn)詈俗冃缘囊痪€藥物，只用于對(duì)青霉胺和曲恩汀不能耐受者的三線治療。可用于無癥狀患者或經(jīng)螯合劑驅(qū)銅治療后病情得到最大限度改善的患者。常用劑量為鋅元素150 mg/d（不同鋅制劑每日的劑量應(yīng)根據(jù)其分子量換算），分3次口服，兒童患者應(yīng)適當(dāng)減量。常見副作用包括頭痛、胃腸道不適、血清淀粉酶和脂肪酶升高。

該藥在腸道內(nèi)與銅離子形成難以吸收的復(fù)合物隨糞便排出，阻止外源性銅離子吸收。且可與銅離子螯合，阻止其在細(xì)胞及組織中沉積；目前作為試驗(yàn)性藥物治療有神經(jīng)癥狀的患者，其確切療效尚需進(jìn)一步行臨床試驗(yàn)檢測(cè)。

在患者妊娠期間停止驅(qū)銅治療可能導(dǎo)致急性肝衰竭，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝豆?fàn)詈俗冃耘R床指南推薦在妊娠期間應(yīng)該繼續(xù)服藥。鋅制劑可以不改變劑量，但青霉胺或曲恩汀應(yīng)該比原來劑量降低25%~50%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期間繼續(xù)驅(qū)銅治療對(duì)于母親和胎兒是安全的，自發(fā)流產(chǎn)率低于未治療的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，出生缺陷發(fā)生率和正常人群相似。應(yīng)該注意，服用青霉胺的母親不可給嬰兒哺乳，因?yàn)楸舅幙煞置诘饺橹锌赡軐?duì)嬰兒造成損害；乳汁中的曲恩汀及鋅制劑對(duì)于嬰兒是否有害尚不清楚。

(三)

肝移植

肝移植治療的適應(yīng)證：①出現(xiàn)急性肝衰竭；②失代償期肝硬化對(duì)藥物治療無效；③神經(jīng)精神癥狀嚴(yán)重但無嚴(yán)重肝功能不全者，肝移植對(duì)改善神經(jīng)精神癥狀是否有效尚無一致意見。

三、預(yù)后

肝豆?fàn)詈俗冃允锹赃M(jìn)行性疾病，其預(yù)后取決于早期診斷和及時(shí)采取螯合劑進(jìn)行治療。即使患者伴有活動(dòng)性肝炎、肝硬化或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，若治療得當(dāng)，預(yù)后一般較好。未經(jīng)治療的患者多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。有急性肝衰竭、門靜脈高壓伴食管靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。

參考文獻(xiàn)：

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