神經(jīng)精神癥狀是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹匾憩F(xiàn)之一

肝豆?fàn)詈俗冃栽跉W美人群中發(fā)病率為 1~3/10 萬，基因攜帶率為 1/90，而其在東亞國(guó)家，如中國(guó)、日本和韓國(guó)發(fā)病率更高，韓國(guó)報(bào)告發(fā)病率達(dá) 1/3000，我國(guó)臺(tái)灣報(bào)告基因攜帶率為 3/100，香港估計(jì)發(fā)病率為 1/5400，內(nèi)陸尚無相關(guān)流行病學(xué)資料，但根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)病率可能更高。

肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』?ATP7B 定位于 13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn) P 型三磷酸腺苷（ATP）酶，該基因突變可使 ATP 酶功能減弱或喪失?；颊邚氖澄镏姓Ｎ浙~，但將銅從體內(nèi)排出困難，導(dǎo)致銅離子蓄積在肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)及角膜等部位。

患者可出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害及骨關(guān)節(jié)病，雙眼角膜緣可見棕綠色環(huán)，即 K－F 環(huán)。神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)、不自主扭轉(zhuǎn)、寫字及講話困難、吞咽困難等；精神癥狀主要為精神亢奮或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)的患者有 95% 以上的可檢測(cè)到角膜 K-F 環(huán)。腦磁共振成像（MRI）檢查比 CT 特異性高，主要表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕涫菤ず耍?、尾狀核、中腦、橋腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì) T1 加權(quán)像低信號(hào)和 T2 加權(quán)像高信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等（圖 4）。

提高對(duì)疾病的認(rèn)知，避免誤診誤治

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)在 2008 年推出了《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》，提高了國(guó)內(nèi)神經(jīng)科同行對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。然而，許多患者早期僅表現(xiàn)為肝功能異常、腎損害、關(guān)節(jié)酸痛、骨骼畸形或精神異常，很可能就診于傳染科、消化內(nèi)科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕血液科、骨科或精神科等，因此，這些?？漆t(yī)師也應(yīng)對(duì)該病有所認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。

兒童青少年出現(xiàn) X 型腿或 O 型腿以及突發(fā)的精神異常，體檢發(fā)現(xiàn)不明原因的肝腎功能異常和脾功能亢進(jìn)者，均應(yīng)被高度疑診肝豆?fàn)詈俗冃?，并介紹給?？漆t(yī)師進(jìn)行確診，避免漏診。

血清銅藍(lán)蛋白＜80mg/L 是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘膹?qiáng)烈證據(jù)。需要注意的是，除了肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，一些慢性肝膽疾病患者及肝豆?fàn)詈俗冃曰驍y帶者血清銅藍(lán)蛋白水平也會(huì)降低，常被臨床醫(yī)師誤診為肝豆?fàn)詈俗冃远o予過度治療。

確切的角膜 K-F 環(huán)是診斷肝豆?fàn)詈俗冃愿鼮榭陀^的依據(jù)，但部分無錐體外系癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咭约?7 歲以下患兒的角膜 K-F 環(huán)常呈陰性，而極少數(shù)肝膽疾病患者角膜 K-F 環(huán)陽性。值得一提的是，角膜 K-F 環(huán)的觀察必須由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師在裂隙燈下觀察，否則容易人為造成假陽性或假陰性。當(dāng)經(jīng)過上述檢查仍無法確診時(shí)，必須篩查 ATP7B 基因突變，以協(xié)助確診。

篩查 ATP7B 基因突變有助于診斷和指導(dǎo)治療

1993 年，肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』?ATP7B 被定位于 13q14.3，共有 21 個(gè)外顯子，編碼 P 型 ATP 酶，N- 末端有 6 個(gè)銅結(jié)合位點(diǎn)。近年來，隨著測(cè)序技術(shù)的普及和檢測(cè)成本的降低，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行 ATP7B 基因全長(zhǎng)編碼區(qū)測(cè)序已成為可能，從而使 ATP7B 基因突變檢出率大為提高。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)不同種族的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行了大量的基因突變篩查，截止到 2010 年底，已發(fā)現(xiàn)了 370 多種突變類型，以點(diǎn)突變?yōu)橹?，除了極少數(shù)的高頻突變熱點(diǎn)外，大部分為低頻散在分布。突變以復(fù)合雜合突變?yōu)橹?，純合突變少見?br>
不同種族人群的基因突變熱點(diǎn)不同，位于第 14 號(hào)外顯子的 His1069Gln 突變和第 18 號(hào)外顯子的 Gly1266Arg 突變是高加索人群肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩幕蛲蛔儫狳c(diǎn)，而位于第 8 號(hào)外顯子的 Arg778Leu 突變是中國(guó)、日本、韓國(guó)等東亞人群的熱點(diǎn)突變，頻率高達(dá) 13%~38%。此外，位于第 13 號(hào)外顯子的 Pro992Leu 突變和位于第 12 號(hào)外顯子的 Thr935Met 突變也是中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩耐蛔儫狳c(diǎn)。因此，在篩查 ATP7B 突變時(shí)，可優(yōu)先篩查這些熱點(diǎn)，以提高效率。

研究還發(fā)現(xiàn)，基因突變類型與肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床表型密切相關(guān)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者攜帶的突變類型調(diào)整治療策略，并判斷預(yù)后。

肝豆?fàn)詈俗冃灾委熜聼狳c(diǎn)：基因治療與細(xì)胞移植

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹委煱ǖ豌~飲食、藥物治療、外科治療及康復(fù)心理治療等，是一種個(gè)體化的綜合治療。

基因治療及細(xì)胞移植治療是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。自 1998 年開始，陸續(xù)有學(xué)者采用腺病毒作為載體，將正常的 ATP7BcDNA 導(dǎo)入 LEC 大鼠模型，糾正其基因缺陷，發(fā)現(xiàn)該模型大鼠的銅藍(lán)蛋白和鐵氧化酶活性部分恢復(fù)，這為肝豆?fàn)詈俗冃缘幕蛑委熖峁┝死碚撘罁?jù)。隨后有學(xué)者采用 LEC 大鼠模型進(jìn)行肝細(xì)胞移植治療研究，結(jié)果表明成體肝細(xì)胞移植可以糾正該模型大鼠體內(nèi)的銅代謝紊亂。

另有學(xué)者在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)了供體來源的肝細(xì)胞，從而提出骨髓干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，為干細(xì)胞移植治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝诵滤悸?。然而，?xì)胞移植還面臨很多問題，包括供體細(xì)胞如何在宿主肝臟內(nèi)存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此，基因治療及細(xì)胞移植離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的距離。

此外，發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究也是當(dāng)前治療研究的熱點(diǎn)，研究主要集中在 ATP7B 蛋白對(duì)銅代謝的影響以及 ATP7B 蛋白定位等，用于研究的動(dòng)物模型主要有 LEC 大鼠、毒性乳突變小鼠和 Atp7b-/- 小鼠，其中 Atp7b-/- 小鼠的基因背景明確，是目前最好的模型鼠，有望成為研究肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制的主要工具。相信在未來的幾年內(nèi)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將會(huì)在發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞移植治療及基因治療等領(lǐng)域取得突破。

(作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳志英)