一、疾病概述

肝豆?fàn)詈俗冃?/span>(hepatolenticular degeneration，HLD)由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson病(Wilson Disease，WD)。是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，是以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底核損害為主的肝腦變性疾病^{[ 1 ]}。肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)目前已深入到分子水平。WD的世界范圍發(fā)病率為1/100 000～1/30 000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD好發(fā)于青少年，男性比女性稍多，如不恰當(dāng)治療將會(huì)致殘甚至死亡。WD也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結(jié)合，在肝細(xì)胞中銅與α₂一球蛋白牢固結(jié)合成具有氧化酶活性的銅藍(lán)蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅一蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。

肝豆?fàn)詈俗冃詾槌Ｈ旧w隱性遺傳性疾病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，該基因全長約80 kb，含21個(gè)外顯子及20個(gè)內(nèi)含子^[2]。ATP7B基因主要在肝臟表達(dá)，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其作用是在肝細(xì)胞內(nèi)將由腸道吸收入血的銅轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白，并將體內(nèi)多余的銅通過膽汁排出體外。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或消失，引致血清銅藍(lán)蛋白( ceruloplasmin，CP)合成減少及膽道排銅障礙，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當(dāng)肝細(xì)胞溶酶體無法容納時(shí)，銅即通過血液向各個(gè)器官散布和沉積?；缀说纳窠?jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)無機(jī)銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對(duì)銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對(duì)腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)^[3]。與此同時(shí)，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。

病理改變主要累及肝腦腎角膜等。肝臟表面和切片均可見大小不等的結(jié)節(jié)或假小葉，逐漸發(fā)展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯，蒼白球、尾狀核、大腦皮質(zhì)、小腦齒狀核也可受累，顯示軟化、萎縮、色素沉著甚至腔洞形成。光鏡下可見神經(jīng)元脫失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有棕黃色的細(xì)小銅顆粒沉積。

二、臨床特征

本病的臨床表現(xiàn)多種多樣，根據(jù)銅累積部位的不同可以出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，多于兒童和青少年期起病，少數(shù)成年期發(fā)病。發(fā)病年齡多在4～50歲，通常年齡較小者多以肝損害起病，年齡較大者多以神經(jīng)或精神癥狀起病。病情緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。

1、肝臟損害

肝臟受累時(shí)一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進(jìn)展緩慢，就診時(shí)才發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾大甚至腹腔積液。重癥肝損害可發(fā)生急性肝衰竭，病死率高。脾腫大可引起脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致外周血三系下降，甚至發(fā)生溶血性貧血。

2、神經(jīng)和精神癥狀

神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現(xiàn)，以舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構(gòu)音障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌強(qiáng)直等。震顫可以表現(xiàn)為靜止或姿勢(shì)性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節(jié)律性。疾病進(jìn)展還可有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)損害，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)、病理征陽性、腱反射亢進(jìn)、假性球麻痹、癲癇發(fā)作，以及大腦皮質(zhì)、下丘腦損害體征。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強(qiáng)笑、傻笑，也可伴有沖動(dòng)行為或人格改變。

3、角膜K-F環(huán)（Kayser-Fleisher ring, K-F ring）

角膜色素環(huán)是本病的重要體征，出現(xiàn)率達(dá)95%以上。K-F環(huán)位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，是銅在后彈力膜沉積而成。

4．其他

腎臟受損時(shí)可出現(xiàn)腎功能改變?nèi)缒I性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常時(shí)易引起骨折、骨質(zhì)疏松。銅在皮下的沉積也可致皮膚色素沉著、變黑。

三、診斷

根據(jù)青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對(duì)稱性影像改變，血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病^[4]。對(duì)于診斷困難者，應(yīng)爭取肝臟穿刺做肝銅檢測(cè)。

1、銅代謝相關(guān)的生化檢查

(1)血清銅藍(lán)蛋白降低：血清銅藍(lán)蛋白<200 mg/L，血清銅藍(lán)蛋白<80 mg/L是診斷WD的強(qiáng)烈證據(jù)。

(2)尿銅增加：24 h尿銅排泄量≥100 μg。

(3)肝銅量：肝銅量>250 μg/g(肝干重)。

2、血尿常規(guī)

WD患者有肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和（或）紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。

3、肝腎功能

患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測(cè)定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時(shí)，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

4、腦影像學(xué)檢查

CT掃描可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性低密度影。MRI掃描比CT掃描特異性更高，表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕錃ず耍⑽矤詈?、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號(hào)和T2加權(quán)像高信號(hào)，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等。

5、基因診斷

WD具有高度的遺傳異質(zhì)性，致病基因突變位點(diǎn)和突變方式復(fù)雜，故尚不能取代常規(guī)篩查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時(shí)，可考慮基因檢測(cè)。

肝豆?fàn)詈俗冃詾槌Ｈ旧w隱性遺傳性疾病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，編碼一種1411個(gè)氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。TP7B基因的變異位點(diǎn)繁多，人類基因組是數(shù)據(jù)庫中記載達(dá)300多個(gè)位點(diǎn)?；蛲蛔兾稽c(diǎn)具有種族特異性，因此基因檢測(cè)位點(diǎn)的選擇要有針對(duì)性。我國WD患者的ATP7B基因有3個(gè)突變熱點(diǎn)，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60%左右。近年來有研究發(fā)現(xiàn)除ATP7B以外其他基因如COMMD1、XIAP、Atoxl等也與該病相關(guān)。

四、鑒別診斷

本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，應(yīng)注意和急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎炎及甲狀腺功能亢進(jìn)等相鑒別^[5]，此外，還應(yīng)與舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、帕金森病和精神病等鑒別。

五、治療

1．飲食治療

避免高銅的食物：小米、蕎麥面、糙米、豆類、堅(jiān)果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動(dòng)物、貝類、螺類、蝦蟹類、動(dòng)物的肝臟和血、巧克力、可可。某些中藥，如龍骨、牡蠣、蜈蚣、全竭等。

適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。

勿用銅制的食具及用具。

2、藥物驅(qū)銅治療

WD以驅(qū)銅藥物治療為主，驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物：一是絡(luò)合劑，能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯一羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對(duì)外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。

(1) D-青霉胺(D - penicillamine，PCA)：是本病的首選藥物，為強(qiáng)效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無毒復(fù)合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的銅離子絡(luò)合成銅一青霉胺復(fù)合物，從尿中排出。本要口服易吸收。藥物不良反應(yīng)有惡心、過敏反應(yīng)、重癥肌無力、關(guān)節(jié)病、皰瘡，少數(shù)可以引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和再生障礙性貧血、視神經(jīng)炎、狼瘡綜合征、剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴(yán)重的毒副作用。另外，當(dāng)患者首次用藥時(shí)應(yīng)做青霉素皮試，陰性者才能使用。本病需長期甚或終身服藥，應(yīng)注意補(bǔ)充足量維生素B₆。

(2)二巰基丙磺酸(DMPS)：DMPS 2.5～5 mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500 mL中緩慢靜滴，每日1次，用藥3日停4日為1個(gè)療程，連續(xù)注射6～10個(gè)療程。不良反應(yīng)主要是食欲缺乏及輕度惡心、嘔吐?？捎糜谟休p、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊摺?/span>

(3)三乙烯一羥化四甲胺(TETA)：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時(shí)的主要藥物。優(yōu)點(diǎn)為：TETA排銅效果較高。缺點(diǎn)為：價(jià)格昂貴，可能致腎臟損害、錐體外系副作用(EPS)等不良反應(yīng)。

(4)鋅制劑(zinc preparations)：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。口服硫酸鋅、葡萄糖酸鋅對(duì)體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。鋅劑不良反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對(duì)胎兒無致畸作用。鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢（4～6個(gè)月），嚴(yán)重病例不宜首選。

(5)中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對(duì)WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛。使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會(huì)更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。

3、藥物對(duì)癥治療

有震顫和肌強(qiáng)直時(shí)可用苯海索口服，對(duì)粗大震顫者首選氯硝西泮。肌張力障礙可用苯海索、復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑，還可服用氯硝西泮、硝西泮、巴氯芬，局限性肌張力障礙藥物治療。有舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥時(shí)，可選用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。對(duì)于精神癥狀明顯者可服用抗精神病藥奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁藥物。護(hù)肝治療藥物也應(yīng)長期應(yīng)用。

4、手術(shù)治療

對(duì)于有嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)者可行脾切除術(shù)，嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)也可以考慮肝移植治療。

本病若早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。晚期治療基本無效，少數(shù)病情進(jìn)展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后不良。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹饕酪蚴歉嗡ソ?。盡管20年來早期診斷和治療水平有了較大的進(jìn)步，但肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩牟∷缆蔬€是偏高。對(duì)WD患者的家族成員測(cè)定血清銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅有助于發(fā)現(xiàn)WD癥狀前純合子及雜合子，發(fā)現(xiàn)癥狀前純合子可以及早治療。雜合子應(yīng)禁忌與雜合子結(jié)婚以免其子代發(fā)生純合子。產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)為純合子，應(yīng)終止妊娠，以杜絕患者的來源。

六、典型病例

患者，女，13歲，來自浙江省，因“呼吸困難伴間斷咳嗽3天”入院。入院2～3天前，患兒出現(xiàn)走路后呼吸急促，伴有輕微咳嗽，遂來醫(yī)院就診，做胸部CT掃描示肺部出現(xiàn)塊狀陰影，考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)侵犯肺部，為進(jìn)一步診治住院。

3年前診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，經(jīng)治療后病情穩(wěn)定2年余，2個(gè)月前患兒出現(xiàn)嘔血，出血量大，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥止血治療，當(dāng)時(shí)查抗dsDNA抗體：弱陽性(±)；ANA+滴度陽性；補(bǔ)體C3降低；同時(shí)血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.9×10⁹/L，血小板計(jì)數(shù)55×10⁹/L，診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并給予潑尼松（強(qiáng)的松）及環(huán)孢素進(jìn)行治療(潑尼松40 mg/d+環(huán)孢素200/d)×2個(gè)月至入院。家族中父親多年前因意外事故死亡，生前健康；母親44歲，務(wù)農(nóng)，體健。妹妹11歲，有ITP史2年。體檢：T：37.5℃，脈搏125次／分，呼吸25次／分，血壓95/60 mmHg，身高159 cm，體重：53,5 kg。神志清，頸軟，精神反應(yīng)可，發(fā)育正常，面色正常，營養(yǎng)良好。淺表淋巴結(jié)未及?？诖綗o明顯干燥，咽不紅，口腔黏膜完整。雙側(cè)呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音；心率125次／分，心律齊，心音有力，雜音（一）。全腹軟，腹壁靜脈未見明顯曲張，無明顯壓痛，及反跳痛，未及包塊，肋下剛及，劍突下未觸及，質(zhì)中，脾臟肋下未及，移動(dòng)性濁音（一）。布氏征、克氏癥（一），巴氏征陰性，膝反射及腱反射正常。

輔助檢查：血常規(guī)5分類+CRP：Hb 119 g/L; WBC 3.2×10⁹/L，N 73.6%;Bpc 33×10⁹ /L; PT：14.8;APTT: 31.2;肝功能：ALT 70 IU/L; AST 37 IU/L; TBiL 27.2 μmol/L; ALB 24,2 g/L; ANA+滴度：1：100(+)核顆粒型；1：320(+)核顆粒型；1：1 000（一）；抗線粒體抗體：陰性；血小板特異性和相關(guān)性抗體( PAlg)：弱陽性；病毒指標(biāo)(肝炎病毒及HIV、CMV、EBV)均陰性。骨穿：巨核細(xì)胞增生較活躍，顆粒巨核居多，成熟差，血小板散在分布少。腹部CT掃描：肝臟彌漫性結(jié)節(jié)狀增生，脾大。頭顱MRI掃描；腦室稍大，腦溝腦池增深增寬，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)散在異常信號(hào)，鼻旁竇炎。24 h尿銅：1257μg/24 h(0～60)；血銅藍(lán)蛋白：<0. 02 g/L (0. 2～0. 6);血清銅氧化酶：0.01(0.17～0. 50)，K-F環(huán)（一）。

入院后患兒經(jīng)全身系統(tǒng)全面檢查及分析，原發(fā)病首先考慮肝豆?fàn)詈俗冃?，肝硬化伴脾功能亢進(jìn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷依據(jù)不足。同時(shí)對(duì)患兒及其母親開展基因檢測(cè)，并建議妹妹也及時(shí)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃韵嚓P(guān)檢查。

基因分析結(jié)果：

患兒：ATP7B基因存在變異C.1708 -5 T>G(雜合)（見圖1）和c．2333G>T，p．Arg778Leu(雜合)（見圖2）；母親：攜帶變異C.1708 -5 T>G(雜合)。 

檢測(cè)結(jié)果：支持ATP7B基因突變引起肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷。

治療及其轉(zhuǎn)歸：患兒經(jīng)全身系統(tǒng)全面檢查及分析，原發(fā)病首先考慮肝豆?fàn)詈俗冃?，肝硬化伴脾功能亢進(jìn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷依據(jù)不足，目前存在肺部感染。經(jīng)頭孢他啶、克拉霉素抗感染+甲潑尼龍沖擊+吸氧及對(duì)癥治療，同時(shí)添加口服利尿劑（CT掃描提示胸腔積液及腹水），咳嗽、胸悶及呼吸困難癥狀逐漸緩解。住院第18天再次出現(xiàn)胸悶，改用阿莫西林抗感染，再次甲潑尼龍沖擊療法3天，住院28 d癥狀改善出院。診斷明確但因肝硬化、脾功能亢進(jìn)，外周血中白細(xì)胞及血小板明顯低下，考慮青霉胺驅(qū)銅治療風(fēng)險(xiǎn)大，而給予辛葡康口服，并保肝（多稀磷脂膽堿膠囊）治療，激素（甲潑尼龍）逐漸減量。返家后不久患兒再次出現(xiàn)上消化道大量出血，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院止血后在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行肝移植手術(shù)，術(shù)后狀況良好。

附：妹妹在外院經(jīng)24 h尿銅、血銅藍(lán)蛋白、血清銅氧化酶檢測(cè)及基因分析同樣確診為肝豆?fàn)詈俗冃?，肝硬化（失代償期），脾功能亢進(jìn)，目前等待肝移植中。