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肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷對(duì)策

 醫(yī)學(xué)abeycd 2021-11-02

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 肖倩倩 范建高

肝豆?fàn)詈俗冃?,又稱Wilson?。╓D),是一種潛在的可治療的遺傳性銅代謝障礙性疾病,其特征是銅的病理性蓄積。ATP7B編碼一種跨膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—P型ATP酶,其突變導(dǎo)致機(jī)體銅平衡受損,過多的銅沉積在肝臟、大腦和其它組織器官中,導(dǎo)致肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病。不同類型和不同嚴(yán)重程度的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床病程有所不同,但進(jìn)展性肝病是其共同特征?;颊咭部杀憩F(xiàn)為神經(jīng)疾病和精神癥狀。肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷需要結(jié)合臨床癥狀和體征、銅代謝指標(biāo)以及ATP7B基因檢測(cè)。早期診斷和及時(shí)治療與肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后有關(guān),在出現(xiàn)典型癥狀前做出疾病的診斷極為重要,肝豆?fàn)詈俗冃缘暮Y查可能有助于該病的早期診斷并改善患者的預(yù)后。鑒于WD患者的臨床表現(xiàn)差異很大,在大多數(shù)情況下需要結(jié)合臨床特征和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(表1)來確定診斷。

疑似WD患者可檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白水平。與健康人相比,神經(jīng)性WD患者血清銅藍(lán)蛋白通常降低,但約一半活動(dòng)性肝病患者血清銅藍(lán)蛋白可能處于低至正常范圍。因此,銅藍(lán)蛋白對(duì)肝病患者WD診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值較低。血清銅藍(lán)蛋白水平可以用酶法或濁度免疫測(cè)定法測(cè)定。然而,免疫學(xué)檢測(cè)可能高估了銅藍(lán)蛋白的濃度,因?yàn)樗鼈儾荒軈^(qū)分血漿銅藍(lán)蛋白和血清銅藍(lán)蛋白。

在循環(huán)中,血清總銅通常與銅藍(lán)蛋白(血清銅藍(lán)蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白)水平的降低成比例。血清銅水平正?;蛏甙殂~藍(lán)蛋白水平降低,表明非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅濃度增加,提示W(wǎng)D。非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅濃度可以通過從血清總銅濃度中減去銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅來估計(jì)。然而,非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅濃度的計(jì)算依賴于對(duì)血清功能性銅藍(lán)蛋白水平的正確測(cè)定,這在使用酶解分析時(shí)得到了更精確的解決。交換性銅是一種旨在測(cè)定血漿腔室中生物可利用銅的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。然而,這種技術(shù)不能可靠地測(cè)定非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅濃度。

一個(gè)有用的測(cè)量是24小時(shí)尿銅排泄量,這有助于診斷WD和監(jiān)測(cè)治療。WD的常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)是有WD癥狀和體征的患者24h尿銅>100 μg(每24h >1.6 μmol)。然而,16-23%的WD患者,尤其是兒童和無癥狀的兄弟姐妹,24小時(shí)基礎(chǔ)尿銅排泄量可能<100 μg。此外,24小時(shí)尿銅排泄值的解釋可能很困難,因?yàn)樗c其他類型肝病的結(jié)果重疊,特別是急性肝損傷或任何病因的肝衰竭時(shí)。此外,臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)24h尿銅排泄量的正常參考限度也有所不同。許多實(shí)驗(yàn)室使用40μg/24h(0.6μmol/24h)作為正常上限,這似乎是一個(gè)較好的診斷閾值。

如果僅24小時(shí)尿銅排泄量的測(cè)量不能確定,口服D-青霉胺(一種螯合劑)后尿銅排泄量增加5倍以上已用于兒童的診斷。雖然有一些單位使用這種檢測(cè),但其診斷價(jià)值尚未得到證實(shí)。此外,如果采用尿銅排泄的另一較低閾值(每24小時(shí)40μg),則可能不需要進(jìn)行這項(xiàng)試驗(yàn)。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)的銅代謝試驗(yàn)和遺傳試驗(yàn)不能確定時(shí)(例如,為了區(qū)分雜合子和純合子),可使用放射性銅試驗(yàn),表明銅已混入銅藍(lán)蛋白中。然而只有一些高度專業(yè)化的單位才做這項(xiàng)測(cè)試。

疑似WD患者如果臨床體征和非侵入性檢查不能作出最終診斷,或者懷疑有其他原因引起的肝臟病變,則需要進(jìn)行肝臟活檢并測(cè)量肝實(shí)質(zhì)銅濃度。肝銅含量為每克干肝重>250 μg(4 μmol)被認(rèn)為是WD的有力生化證據(jù)。在一項(xiàng)大型前瞻性研究中,每克干重209μg(3.3 μmol)對(duì)WD的診斷準(zhǔn)確率最高(敏感性為99.4%,特異性為96.1%)。然而,由于采樣誤差,肝銅含量可能會(huì)被低估。值得注意的是,膽汁淤積癥患者的肝銅含量也可能增加。

突變分析是另一個(gè)重要的診斷工具。然而,直接分子遺傳學(xué)診斷的結(jié)果可能需要時(shí)間來獲得,而可能突變的數(shù)目>700個(gè)和許多患者是復(fù)合雜合子也給基因分析帶來困難。然而,當(dāng)前基因測(cè)序正變得越來越快且越來越便宜。因此,在未來它很有可能成為一種常用的診斷檢測(cè)手段。

現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)WD沒有完全準(zhǔn)確和特異性的測(cè)試,通??赡苋狈Φ湫偷呐R床癥狀。2001年在萊比錫舉行的第八屆WD國(guó)際會(huì)議工作組提出的基于所有可用測(cè)試的診斷評(píng)分(表2),具有良好的診斷準(zhǔn)確性,現(xiàn)已被歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)臨床實(shí)踐指南采用。

表2 肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷評(píng)分系統(tǒng)
測(cè)試
參數(shù)
分?jǐn)?shù)
典型的臨床癥狀和體征
K-F環(huán)
2
0
神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀
重度
2
輕度
1
0
血清血漿銅藍(lán)蛋白
標(biāo)準(zhǔn)(0.2g/L)
0
0.1-0.2g/L
1
<0.1g/L
2
Coombs陰性溶血性貧血
1
0
其他測(cè)試

肝銅(無膽汁淤積者)
>250μg (>4 mol) g - 1干重
2
50–249μg (0.8–4μmol) g–1
  1
正常:<50μg (<0.8μmol)
-1
羅丹寧陽性的顆粒
  1
尿銅(無急性肝炎者)
正常
  0
1–2×ULN正常上限
  1
>2×ULN正常上限
  2
正常但>5×ULN使用青霉胺之后
  2
突變分析
兩個(gè)染色體均有突變
  4
一個(gè)染色體有突變
  1
無突變
  0
總分
評(píng)估
≥4
診斷成立
3
疑似診斷,需進(jìn)一步檢查
≤2
排除診斷
ULN,正常上限。a或者大腦核磁共振成像的典型異常。b如果沒有定量的肝銅可用。改編的許可從John Wiley和Sons。
本文節(jié)譯:Cz?onkowska A, Litwin T, Dusek P, Ferenci P, Lutsenko S, Medici V, Rybakowski JK, Weiss KH, Schilsky ML. Wilson disease. Nat Rev Dis Primers. 2018 Sep 6;4(1):21. doi: 10.1038/s41572-018-0018-3. PMID: 30190489; PMCID: PMC6416051.

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