WD主要以兒童及青少年多見，世界范圍內(nèi)WD患病病例1/5000?1/30 000，ATP7B突變基因攜帶1/ 90。 目前用于治療Wilson病的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。Wilson病一經(jīng)診斷，則需終身治療。 WD病的發(fā)病機(jī)制 WD的發(fā)病機(jī)制是由于ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP7B蛋白功能障礙，使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍(lán)蛋白結(jié)合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積物。 銅過多時(shí)，其氧化毒性損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞輕微變質(zhì)；可以激活肝星狀細(xì)胞，加速肝臟纖維化過程。當(dāng)肝臟儲(chǔ)存銅的能力消耗時(shí)，銅就會(huì)以“游離”銅（未與銅藍(lán)蛋白結(jié)合）的形式被運(yùn)送到血液，并沉積在腦，心臟，肌肉，腎臟，骨骼等器官組織上，產(chǎn)生肝外銅毒性，導(dǎo)致各種臨床癥狀。 另外，也有學(xué)者認(rèn)為WD的發(fā)病與溶酶體缺陷及某些調(diào)節(jié)基因[如銅離子代謝結(jié)構(gòu)域包涵體1（COMMD1）基因，銅伴侶蛋白（ATOX1）基因，可能抑制蛋白基因（XIAP）基因]異常等有關(guān)。 WD的臨床表現(xiàn) 早期WD以肝病就診為主，可以是慢性肝炎、急性肝衰竭，也可以無癥狀表現(xiàn)。神經(jīng)精神表現(xiàn)可以是肌張力障礙、震顫、人格改變以及認(rèn)知障礙等。 有典型肝損傷的發(fā)病年齡為10～13歲，神經(jīng)精神表現(xiàn)者為19～20歲。 除了肝臟和腦部，其他較常見的損傷部位還有腎臟和骨關(guān)節(jié)等。 研究發(fā)現(xiàn)，腎臟受損后可以導(dǎo)致范可尼綜合征，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松，有些患者甚至出現(xiàn)假性骨折。 自身免疫抗體陽性在WD病例中常有報(bào)道，而在某些兒童和年青患者中，WD發(fā)病時(shí)更像是自身免疫性肝炎。 其共同特點(diǎn)是：發(fā)病通常很急迫；都會(huì)出現(xiàn)疲勞、不適、關(guān)節(jié)病甚至皮疹；實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)包括轉(zhuǎn)氨酶水平升高、血清免疫球蛋白G顯著升高，以及抗核抗體或抗平滑肌抗體等自身抗體陽性等。 一般認(rèn)為，肝癌極少出現(xiàn)在WD患者中，而近期研究表明，WD患者的肝癌診斷年齡可以出現(xiàn)在10～70歲之間，甚至膽管癌也可能發(fā)生在WD患者中。 WD神經(jīng)系統(tǒng)病變的主要表現(xiàn)是錐體外運(yùn)動(dòng)功能障礙。Biswas等研究發(fā)現(xiàn)，WD的非運(yùn)動(dòng)癥狀（nonmotor symptoms， NMS）可能出現(xiàn)在臨床疾病表達(dá)之前和正在進(jìn)行的疾病過程中，常易導(dǎo)致臨床診斷混亂和延誤。 WD常見的NMS表現(xiàn)為人格障礙、情緒變化、精神病、認(rèn)知異常、睡眠障礙和自主神經(jīng)障礙等。 另外，多達(dá)20%的WD患者可能有獨(dú)立的精神癥狀，其中抑郁癥是最常見的，恐懼癥或強(qiáng)迫癥也常報(bào)道，甚至還可能出現(xiàn)攻擊或反社會(huì)行為。 在一些僅表現(xiàn)為單純精神病特征的WD患者中，診斷可以被延誤到老年。 WD的影像學(xué)特點(diǎn) CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，典型MRI表現(xiàn)： 基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦等部位對(duì)稱性長T1長T2信號(hào)，無明顯占位及水腫效應(yīng)，多伴有腦萎縮，增強(qiáng)后無強(qiáng)化。 這是因?yàn)殂~在腦血管周圍異常沉積,引起局部缺血，腦組織水腫，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、神經(jīng)纖維脫髓鞘，膠質(zhì)細(xì)胞增生，并出現(xiàn)壞死、囊變。 發(fā)病部位以基底節(jié)最多，說明銅在廣泛分布時(shí)具有高度選擇性的親和作用。雙側(cè)豆?fàn)詈?、丘腦或/和尾狀核長T1長T2信號(hào)可呈“蝶翼樣”，頗具特征。 雙側(cè)蒼白球等部位短T1短T2信號(hào)，這可能是由于HLD未經(jīng)治療或治療效果不佳，銅逐漸積聚增多，其順磁性作用日趨明顯所致。 可表現(xiàn)為軟化灶，位于雙側(cè)基底節(jié)及額葉，其信號(hào)與腦脊液一致，周圍可見高信號(hào)環(huán)繞。
熊貓征絕大多數(shù)為Wilson病的典型特征，也有個(gè)案報(bào)道見于Leigh病。 “大熊貓臉征”：紅核在T2WI上呈現(xiàn)對(duì)稱性的低信號(hào),為大熊貓的眼,紅核周圍的內(nèi)側(cè)丘系、大腦腳上部、紅核脊髓束及皮質(zhì)腦干束神經(jīng)纖維受累表現(xiàn)為T2高信號(hào), 構(gòu)成大熊貓臉上半部白色的輪廓；而雙側(cè)上丘、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)神經(jīng)核團(tuán)正常的短T2信號(hào)及中腦導(dǎo)水管的長T2信號(hào)構(gòu)成了大熊貓臉的下半部。
“小熊貓臉征”：中腦下部層面的雙側(cè)大腦腳、 上丘、 導(dǎo)水管、 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)核團(tuán)、中央上核等構(gòu)成了小熊貓臉的大體結(jié)構(gòu), 而雙側(cè)受累而呈長T2 信號(hào)的紅核周圍纖維束與短T2的中央被蓋束勾勒出小熊貓的雙眼。
在少見情況下，Wilson病也會(huì)引起廣泛皮層損害。
MRI所見腦萎縮和雙側(cè)基底節(jié)長T1、長T2異常信號(hào)并非HLD所特有，兩者可同時(shí)見于腦卒中、中毒性腦病、腦炎、帕金森病、維生素B1缺乏，故必須結(jié)合病史、K-F環(huán)、血清銅、銅氧化酶、尿銅等檢查，方可作出正確的診斷。 WD的診斷與篩查WD主要特征性檢測指標(biāo)包括：CP、血清銅、24 h尿銅、眼K-F環(huán)、肝銅含量、ATP7B基因測序等。 CP明顯降低是WD的特征性表現(xiàn)之一（極少數(shù)病例CP可以在正常范圍），但某些疾?。ㄈ鐮I養(yǎng)不良、肝功能衰竭、腎病綜合征、先天性CP缺乏癥、膽汁淤積性肝病等）也可能出現(xiàn)CP不同程度降低。 目前國內(nèi)外普遍將CP閾值定為0.20～0.25 g/L。Xu等研究建議，在中國將CP的閾值定為0.15 g/L，該閾值對(duì)于檢出WD會(huì)有95.6%的敏感度和95.5%的特異度。
WD的嚴(yán)重程度與內(nèi)臟積累的游離銅濃度有關(guān)。目前臨床常用的血清銅檢測不能直接反映體內(nèi)游離銅的狀況，而可交換銅（CUEXC）測定是一種測定等離子體銅的新技術(shù)，可能對(duì)WD的診斷和病情評(píng)估具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)型WD患者CUEXC值明顯高于肝型WD患者（P<0.0001），而CUEXC值>2.08μmol/L可以體現(xiàn)肝外臟器受累的嚴(yán)重程度。 肝銅含量的正常上限為55μg/g干重，一般高于250μg/g干重被認(rèn)為是WD的診斷依據(jù)。近期有研究提出以209μg/g干重作為高敏感度和特異度的界值。 WD是單基因缺陷疾病，ATP7B是一個(gè)具有21個(gè)外顯子和編碼區(qū)為4.1 kb的大基因，其突變主要集中在幾個(gè)熱點(diǎn)突變，但是存在大量的罕見突變。其突變類型很復(fù)雜，包括錯(cuò)義、無義、缺失、插入、剪接和點(diǎn)突變方式，其中由單核苷酸引起的錯(cuò)義或無義突變最常見（60%），其次是插入、缺失（26%）和剪接位點(diǎn)突變（9%），分布在所有外顯子/內(nèi)含子中。在某些情況下，還必須結(jié)合DNA和RNA進(jìn)行分析。 結(jié)合這些檢測指標(biāo)，結(jié)合起病年齡、肝病史和肝病癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、銅生化指標(biāo)異常表現(xiàn)等，可擬診為WD。也可按照2018歐洲兒童WD診療指南推薦，以Ferenci評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，≥4分者可以診斷為WD。 歐洲兒童WD診療指南第六條建議：一旦確診WD，患者的一級(jí)親屬包括兄弟姐妹、后代及父母均應(yīng)行肝功能、銅代謝指標(biāo)及基因檢測。由于生化測試的波動(dòng)性，在癥狀前階段確診困難，基因測試可以彌補(bǔ)這一缺陷。 對(duì)不典型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩脑\斷關(guān)鍵是要鑒別以下3種情況。 第一，非肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哂捎谄渌蛟斐赊D(zhuǎn)氨酶升高，如各種感染、藥物性肝損害、免疫性肝病、肌源性肌病和其他代謝性疾病等。而銅藍(lán)蛋白水平的降低是由于其他原因所致，如年齡小于2歲，尤其6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒銅藍(lán)蛋白水平可以很低；腎臟或腸道大量丟失蛋白；終末期肝臟疾病造成蛋白合成明顯降低；Menkes病和低銅藍(lán)蛋白血癥等。 第二，攜帶肝豆?fàn)詈俗冃曰?個(gè)致病突變的正常人，人群中患病率1/90。終生不發(fā)病，也不需治療。但是，他們血清銅藍(lán)蛋白水平可以不同程度降低，24h尿銅在正常上限，青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)后尿銅可以增高，肝臟銅含量中度增高。所以，當(dāng)此類攜帶者由于其他原因出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，容易被誤診為肝豆?fàn)詈俗冃?，而錯(cuò)誤的終生接受藥物治療。 第三，不典型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，在病程早?癥狀前患者)或以非肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀時(shí)，血清銅藍(lán)蛋白明顯降低，但是角膜K-F環(huán)和(或)24h尿銅可以在正常范圍。此類患者如果不進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查，不能區(qū)別是健康攜帶者或癥狀前患者，臨床上不能診斷為肝豆?fàn)詈俗冃浴?/span> 2008年中華神經(jīng)科雜志《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》和2009年中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志解讀《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》中強(qiáng)調(diào)了角膜K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白水平和24h尿銅含量在疾病臨床診斷中的重要作用，即患者具有肝病癥狀或錐體外系癥狀時(shí)，以上3項(xiàng)同時(shí)異常即可確診肝豆?fàn)詈俗冃裕瑹o需行進(jìn)一步檢查。并沒有直接建議如果以上3項(xiàng)中僅有1項(xiàng)或2項(xiàng)異常時(shí)的進(jìn)一步檢查方法。 在基因診斷中，推薦對(duì)臨床可疑但家系中無先證者的患者，直接檢測ATP7B突變進(jìn)行基因診斷。
從臨床經(jīng)驗(yàn)來看，如果患者出現(xiàn)下列情況之一，提示要考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡埽?/span>
WD的治療 WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等，基因治療尚未成熟。若能早期診斷，早期啟動(dòng)低銅飲食和排銅治療，患者可實(shí)現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。
飲食治療 飲食銅限制長期以來被認(rèn)為是治療WD的一個(gè)重要方面。然而，目前還沒有公開的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證這一建議。一般認(rèn)為，患者每天的進(jìn)食銅量，成人應(yīng)<1 mg/d，兒童<0.1 mg/（kg·d）。 也有研究者認(rèn)為，飲食銅限制不太可能顯著減少銅吸收量，不僅難以管理，而且容易引起患者營養(yǎng)吸收障礙。 根據(jù)目前的證據(jù)，堅(jiān)持藥物治療的穩(wěn)定WD患者不必嚴(yán)格限制飲食銅，但有兩種食物例外——貝類和動(dòng)物肝臟。
主要是青霉胺、曲恩汀、四硫代鉬酸鹽、鋅劑、二巰基丙醇、二巰丁二酸等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應(yīng)用。目前在我國，青霉胺、鋅劑、二巰丁二酸仍然是最常用的排銅藥物。
青霉胺是較早應(yīng)用且目前應(yīng)用最廣泛的排銅藥物，通過螯合銅等金屬離子，自尿液中排出，其螯合作用約在2～6個(gè)月達(dá)到高峰，療效可靠。 但青霉胺的不良反應(yīng)較多，如過敏反應(yīng)、腎毒性、皮膚毒性、骨髓毒性、口腔病變等，新的不良反應(yīng)還在不斷被發(fā)現(xiàn)，約30%的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而最終停藥，部分原本只有肝損害癥狀的患兒在青霉胺治療后突然出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。因此對(duì)于肝型WD患兒，青霉胺可能并不是最佳選擇。
曲恩汀的4個(gè)氨基可以與銅形成穩(wěn)定的復(fù)合物，以類似青霉胺的速率快速排泄尿銅。且其不良反應(yīng)小于青霉胺，已成功應(yīng)用于失代償性肝衰竭患者。 在初期強(qiáng)化和后期維持階段，它都可以用作一線治療藥物，也推薦用于無癥狀的WD患者以及孕婦，但建議在治療期間避免母乳喂養(yǎng)。另外，曲恩汀也不適于神經(jīng)型WD患者的初始治療。 其不良反應(yīng)包括鐵缺乏、哮喘、支氣管炎、接觸性皮炎、系統(tǒng)性狼瘡、橫紋肌溶解癥及結(jié)腸炎等，有人誤用大劑量（6g）曲恩汀也只發(fā)現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)?？傊?，曲恩汀長期治療的安全性比較可靠。
圖：一例WD患者，經(jīng)過曲恩汀治療4年后，MR上面基底節(jié)區(qū)信號(hào)明顯減低。 二巰丁二酸是廣譜金屬解毒劑，也是螯合劑。該藥進(jìn)入肝臟后，可以絡(luò)合肝內(nèi)沉積的銅，提高肝臟銅代謝能力和增加膽汁流動(dòng)率。研究顯示，它的排銅效果略低于青霉胺，不良反應(yīng)卻非常輕微，僅有少許消化道反應(yīng)及中性粒細(xì)胞減少等。另外，該藥治療WD不會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，更適用于神經(jīng)型和輕型WD。 口服的四硫代鉬酸鹽通過在腸道內(nèi)形成銅和蛋白質(zhì)的復(fù)合物來阻止飲食中銅的吸收，比鋅更有效、更快速。此外，四硫代鉬酸鹽也可以螯合組織銅，其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。四硫代鉬酸雙膽堿（wtx101）目前正處于III期藥物臨床試驗(yàn)中，它可直接去除細(xì)胞內(nèi)多余的銅，并與循環(huán)中的銅和白蛋白形成惰性三方復(fù)合物，促進(jìn)膽汁銅排泄。 鋅劑可干擾腸道攝取銅。鋅劑可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生一種富含半胱氨酸的金屬硫蛋白， 為內(nèi)生性金屬離子螯合劑，與鋅劑相比， 這一螯合劑和銅具有更強(qiáng)的親和性， 因此優(yōu)先與腸上皮細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合， 從而抑制銅被吸收入門脈系統(tǒng)， 而隨腸上皮細(xì)胞脫落并進(jìn)入腸腔而通過糞便代謝。 此外鋅劑誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，可與過剩且產(chǎn)生毒性的銅結(jié)合， 從而減輕肝細(xì)胞損傷。推薦劑量為鋅元素150 mg/d。體重<50 kg的兒童給藥劑量為鋅元素75 mg/d， 3次/d， 餐前30 min給藥。 與其他螯合劑聯(lián)合應(yīng)用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用， 螯合劑應(yīng)在不同時(shí)間給藥。
手術(shù)治療 WD患者須要終身服藥，但約有30%～50%的WD患者用藥期間出現(xiàn)過不依從期，還有患者出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)精神癥狀。 當(dāng)患者出現(xiàn)藥物無法改善的脾功能亢進(jìn)時(shí)，建議將脾臟切除。對(duì)于經(jīng)藥物治療效果不佳的肝硬化失代償患者，選擇肝移植可以獲得較好的預(yù)后。 但肝移植不能完全替代驅(qū)銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅(qū)銅治療。
小 結(jié) WD患者是由于體內(nèi)過多的游離銅最終導(dǎo)致組織損傷，如果疾病被迅速診斷并堅(jiān)持治療，WD患者通常有一個(gè)良好的預(yù)后。 因此，如何能盡早篩查和確診WD是個(gè)關(guān)鍵問題，目前的治療已經(jīng)能解決多數(shù)WD患者的問題。 但還有一些問題亟待解決，如某些藥物的不良反應(yīng)較多使得患者難以堅(jiān)持，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前還很難完全解決等，還應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)ATP7B基因是否存在補(bǔ)償調(diào)控因素的研究，進(jìn)一步深入了解發(fā)病機(jī)制，以尋找新的診治策略。
參考文獻(xiàn)：略 |
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