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根據(jù)一項(xiàng) 2 期試驗(yàn) (NCT02893917) 的結(jié)果，與奧拉帕尼單藥治療相比，抗血管生成劑西地尼布和奧拉帕尼的組合顯著改善了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的放射影像學(xué)無進(jìn)展生存期 (rPFS)，該研究發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志上。 該 2 期試驗(yàn)的合格患者包括至少 18 歲的組織學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展性去勢抵抗性前列腺癌的患者?；颊咝枰辽俳邮苓^ 1 次針對 mCRPC 的先前治療。如果之前接受過 PARP 抑制劑的患者被排除在外，盡管允許之前接受過基于鉑的化療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是 ITT 人群中研究者評估的 rPFS。次要終點(diǎn)包括 HRR 缺陷和 HRR 熟練 mCRPC 患者的 rPFS、OS、總體反應(yīng)率 (ORR)、前列腺特異性抗原 50 (PSA50) 反應(yīng)率和毒性。
2017 年 8 月至 2019 年 2 月期間，90 名 mCRPC 患者按 1:1 隨機(jī)分組。A 組（n = 45）每天一次口服 30 mg 西地尼布，每天兩次口服 200 mg 奧拉帕尼。在該組中，允許將西地尼布的劑量減至 20 mg 和 15 mg，每天一次，奧拉帕尼的劑量減至 150 mg 和 100 mg，每天兩次。B 組（n = 45）每天兩次單獨(dú)口服奧拉帕尼，每次 300 毫克。在該組中，允許將奧拉帕尼的劑量減少 2 次，分別為 250 毫克和 200 毫克，每天兩次。B 組的患者可以選擇在放射學(xué)進(jìn)展后轉(zhuǎn)到 A 組?？傮w而言，B 組 38% (n = 17) 的患者在放射學(xué)進(jìn)展后轉(zhuǎn)移到 A 組。所有患者在基線和治療的第 4 周都接受了腫瘤活檢?；颊哌€提供了生殖系 DNA 的全血樣本。如果腫瘤在 ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12（僅體細(xì)胞突變）、NBN、PALB2、RAD51C 和 RAD51D 基因中有雙等位基因缺失或有害突變，則確定腫瘤為同源重組缺陷 (HRD)。沒有這些突變的腫瘤被歸類為 HRR 熟練。測序顯示，這些患者中有 29%（n = 26）的腫瘤具有至少 1 個有害的 HRR 基因突變，并被歸類為 HRD 陽性疾病。在這些患者中，A 組和 B 組分別有 26%（n = 12）和 31%（n = 14）。在所有 84 名已測序腫瘤患者中，常見的 HRR 基因突變位于 BRCA2（18%；n = 16）、CDK12（9%；n = 8）和 ATM（3%；n = 3）。在具有BRCA2突變的患者中，A 組有 9 人，B 組有 7 人。每組中有 2 名患者有胚系BRCA2突變。在 2020 年 10 月 1 日的數(shù)據(jù)截止和 26.1 個月的中位隨訪期間，在意向治療 (ITT) 人群中的 90 名患者中，聯(lián)合治療的中位 rPFS 為 8.47 個月（95% CI，5.37-12.00 ），單獨(dú)接受奧拉帕尼的患者為 3.97 個月（95% CI，3.23-8.47）。在 HRD 陽性疾病患者中，A 組的中位 rPFS 為 10.63 個月（95% CI，5.90-未評估 [NA]），B 組為 3.83 個月（95% CI，2.33-NA）。在BRCA2突變疾病患者中，A 組和 B 組的中位 rPFS 分別為 13.8 個月（95% CI，3.3-NA）和 11.3 個月（95% CI，3.8-NA）。在 HRR 熟練患者中，A 組和 B 組的中位 rPFS 分別為 5.47 個月（95% CI，3.73-11.77）和 4.03 個月（95% CI，3.73-8.47）。在中位隨訪中，A 組和 B 組的中位 OS 分別為 11.77 個月（95% CI，10.33-NA）和 17.37 個月（95% CI，15.5-NA）。共有 71% (n = 64) 的患者可通過 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估客觀反應(yīng)。A 組和 B 組的 ORR 分別為 19% (n = 6/31) 和 12% (n = 4/33)。在 HRD 陽性疾病患者中，A 組和 B 組的 ORR 分別為 14% (n = 1/7) 和 22% (n = 2/9)。在 HRR 熟練疾病患者中，A 組和 B 組的 ORR 分別為 24% (n = 5/21) 和 9% (n = 2/23)。A 組和 B 組的中位反應(yīng)持續(xù)時間分別為 4.3 個月（范圍，1.9-17.7）和 5.8 個月（范圍，2.8-21.4）。A 組的 PSA50 反應(yīng)率為 20% (n = 9/45)，B 組為 13% (n = 6/45)。在 HRD 陽性疾病患者中，PSA50 反應(yīng)率為 42% 和 36% 。在 HRR 熟練疾病患者中，A 組和 B 組的 PSA50 反應(yīng)率分別為 10%和 3% 。聯(lián)合療法的安全性分析與之前在其他腫瘤中的報告一致，而單一療法的安全性分析與之前在前列腺癌中的報告一致。這是第一項(xiàng)證明抗血管生成劑與 [PARP] 抑制劑聯(lián)合治療 mCRPC 患者的潛在療效的研究。需要進(jìn)一步的相關(guān)研究來闡明這兩種藥物在前列腺癌中的協(xié)同作用機(jī)制。
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