【原】前列腺癌的6大問題（4）：?非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

醫(yī)學(xué)鏡界 2022-05-02 發(fā)布于江蘇

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To cite this guideline:

Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART I. J Urol 2021; 205: 14
Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART II. J Urol 2021; 205: 22.

非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

一、預(yù)后

指引聲明19

19. 在 nmCRPC 患者中，臨床醫(yī)生應(yīng)每隔 3 至 6 個(gè)月進(jìn)行一次連續(xù) PSA 測(cè)量，并從發(fā)生去勢(shì)抵抗時(shí)開始計(jì)算 PSADT。（臨床原理）

討論

對(duì) nmCRPC 男性的監(jiān)測(cè)應(yīng)包括 PSA 的連續(xù)測(cè)量，無論患者是單獨(dú)接受 ADT 還是接受額外的 AR 定向治療（阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺、恩雜魯胺）的 ADT。這允許臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)疾病狀態(tài)，并應(yīng)每三到六個(gè)月進(jìn)行一次。對(duì)于在持續(xù)性 ADT（去勢(shì)抵抗）的情況下 PSA 升高的男性，應(yīng)計(jì)算 PSADT，因?yàn)?PSADT 有助于確定哪些男性發(fā)生轉(zhuǎn)移性病變或死于前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)最高。104PSADT <10個(gè)月用于確定納入三項(xiàng)試驗(yàn)的最高風(fēng)險(xiǎn)人群，這些試驗(yàn)導(dǎo)致AR拮抗劑被批準(zhǔn)用于nmCRPC男性，建議在nmCRPC男性ADT中添加其中一種藥物時(shí)考慮。然而，F(xiàn)DA對(duì)這些藥物的批準(zhǔn)并沒有規(guī)定加倍的時(shí)間。

指引聲明20

20. 臨床醫(yī)生應(yīng)每隔 6 至 12 個(gè)月使用常規(guī)影像學(xué)檢查評(píng)估 nmCRPC 患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的情況。（專家意見）

討論

除了監(jiān)測(cè)PSA外，常規(guī)使用常規(guī)成像也應(yīng)整合到監(jiān)測(cè)nmCRPC男性的疾病狀態(tài)中。建議的常規(guī)影像學(xué)間隔為 6 至 12 個(gè)月，確切間隔由 PSADT 計(jì)算、癥狀發(fā)展和患者/醫(yī)生偏好確定。psADT為<10個(gè)月與發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病或死于前列腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。104對(duì)于單獨(dú)接受 ADT 治療的患者和接受 ADT 加 AR 拮抗劑（阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺、恩雜魯胺）的患者，建議通過常規(guī)影像學(xué)檢查繼續(xù)監(jiān)測(cè)。在 PREVAIL 試驗(yàn)中，在化療前接受恩雜魯胺治療的 mCRPC 患者中，24.5% 無 PSA 進(jìn)展的患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展，這表明常規(guī)影像學(xué)檢查可以識(shí)別出影像學(xué)進(jìn)展患者的很大一部分，否則這些患者將無法識(shí)別。105我們將這一原理推斷為nmCRPC人群，特別是對(duì)于接受額外AR拮抗劑治療的男性。

一旦患者開始對(duì) nmCRPC 進(jìn)行 ART 治療，如下所述，在沒有其他進(jìn)展指標(biāo)的情況下，影像學(xué)間隔可以延長至每年一次。

指引聲明21

21. 臨床醫(yī)生應(yīng)向發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病高風(fēng)險(xiǎn)的 nmCRPC 患者（PSADT ≤10 個(gè)月）提供阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺或恩雜魯胺，并持續(xù)進(jìn)行 ADT 治療。（強(qiáng)烈建議;證據(jù)等級(jí) A）

討論

過去，臨床醫(yī)生在 nmCRPC 患者群體中使用比卡魯胺作為在沒有臨床益處的試驗(yàn)證明的情況下降低 PSA 的方法。2018年，阿帕魯胺成為第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的非轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療方法;此后不久，恩雜魯胺和達(dá)洛魯胺也在該患者群體中得到批準(zhǔn)?，F(xiàn)在有三種FDA批準(zhǔn)的藥物在將MFS延長近2年方面顯示出優(yōu)越性。比卡魯胺不再是治療該患者群體的可行策略。還應(yīng)該注意的是，沒有頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)證明這些藥物中的任何一種（阿帕魯胺，達(dá)洛魯胺，恩雜魯胺）優(yōu)于其他兩種藥物。

阿帕魯胺

在雙盲，安慰劑對(duì)照，3期SPARTAN試驗(yàn)中，Smith等人以2：1的比例隨機(jī)分配了1，207名男性接受阿帕魯胺（每天240毫克）或安慰劑。14所有患者均被診斷為 nmCRPC，< 10 個(gè)月時(shí)出現(xiàn) PSADT，并繼續(xù)接受 ADT 治療。在計(jì)劃的一級(jí)分析時(shí)，阿普魯胺組的中位MFS為40.5個(gè)月，而安慰劑組為16.2個(gè)月（HR= 0.28;95%CI 0.23至0.35;P<0.001），表示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%。阿帕魯胺組未達(dá)到中位OS，而安慰劑組為39.0個(gè)月（HR=0.70;95%CI 0.47至1.04;p=0.07）。次要終點(diǎn)包括癥狀進(jìn)展的時(shí)間（HR = 0.45; 95%CI 0.32 - 0.63;與安慰劑相比，阿帕魯胺組的P<0.001）和轉(zhuǎn)移時(shí)間（HR=0.27;95%CI 0.22 - 0.34，p<0.001）明顯更長。阿帕魯胺組的中位PFS為40.5個(gè)月，而安慰劑組為14.7個(gè)月（HR=0.29;95%CI 0.24至0.36;P<0.001）?？傮w而言，10.6%接受阿帕魯胺治療的患者因不良事件而停止治療，而接受安慰劑的患者為7.0%。在兩組中>15%的患者中發(fā)生的不良事件（阿帕魯胺與安慰劑）包括疲勞，高血壓，皮疹，腹瀉，惡心，體重減輕，關(guān)節(jié)痛和跌倒。

達(dá)洛魯胺

ARAMIS 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期研究，旨在評(píng)估達(dá)洛魯胺在 nmCRPC 患者中的安全性和有效性。15所有患者均采用nmCRPC，PSADT<10個(gè)月，PSA≥2ng/mL（達(dá)洛魯胺組與安慰劑組的中位值分別為9.0和9.7 ng/mL）。該研究招募了1，509名患者，他們以2：1的方式隨機(jī)分配到ADT與達(dá)洛魯胺或ADT與安慰劑，具有MFS生存率的主要終點(diǎn)。與安慰劑相比，達(dá)洛魯胺的中位MFS延長了22個(gè)月（達(dá)洛魯胺40.4個(gè)月，安慰劑18.4個(gè)月，HR=0.41;95%CI 0.34-0.50;P<0.001。兩組均未達(dá)到中位OS，但達(dá)洛魯胺的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑（HR= 0.71;95%CI 0.50至0.99;P=0.045）。達(dá)洛魯胺組與普拉博組的PSA進(jìn)展的中位時(shí)間為33.2個(gè)月和7.3個(gè)月（HR=0.13;95%CI 0.11至0.16;P<0.001）。由于不良事件導(dǎo)致治療停止發(fā)生在8.9%接受達(dá)洛魯胺的患者中，而接受安慰劑的患者為8.7%。

恩雜魯胺

PROSPER是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究，旨在評(píng)估恩雜魯胺在nmCRPC患者中的療效和耐受性。13所有患者均<10個(gè)月時(shí)均接受NMCRPC和PSADT。1，401名患者被隨機(jī)分配（2：1）到恩雜魯胺160毫克/天或安慰劑。兩只胳膊繼續(xù)反傾銷。在OS的第一次中期分析中，恩雜魯胺組有103名患者（11%），安慰劑組有62名患者（13%）死亡。兩組均未達(dá)到中位數(shù)操作系統(tǒng)。截至2017年6月，恩雜魯胺組共有219例患者（23%）發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡，而安慰劑組為228例（49%）。恩雜魯胺組的中位MFS長約22個(gè)月，為36.6個(gè)月，而安慰劑組為14.7個(gè)月（HR=0.29;95%CI 0.24至0.35;P<0.001）。此外，與接受安慰劑的患者相比，接受恩雜魯胺的患者中PSA進(jìn)展的中位時(shí)間長約33個(gè)月（恩雜魯胺組為37.2個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月;HR = 0.07;P<0.001）。在完成本指南的系統(tǒng)審查后，截至2019年10月，OS上發(fā)布了更多數(shù)據(jù)。在恩雜魯胺組中，安慰劑組的中位OS為67.0個(gè)月（95%CI 64.0至未達(dá)到）和56.3個(gè)月（95%CI 54.4至63.0）。與安慰劑加ADT相比，恩雜魯胺加ADT治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%（HR=0.73;95%CI 0.61-0.89;P=0.001）。106作為治療停止的主要原因的不良事件發(fā)生在87名接受恩雜魯胺治療的患者（9%）中，而接受安慰劑的患者為28名（6%）。試驗(yàn)中不良事件導(dǎo)致的死亡，無論歸因如何，均發(fā)生在32名接受恩雜魯胺治療的患者（3%）和3名接受安慰劑治療的患者（1%）中。恩雜魯胺更常見的不良事件包括驚厥、高血壓、中性粒細(xì)胞減少、記憶障礙和重大心血管事件。

來自 STRIVE 和 TERRAIN 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)107,108表明比卡魯胺不是治療nmCRPC男性的合理選擇。在STRIVE中，Penson等人隨機(jī)（1：1）被診斷為非轉(zhuǎn)移性（n = 139）或轉(zhuǎn)移性（n = 257）CRPC的混合男性人群，每天接受恩雜魯胺160mg或比卡魯胺50mg/天。兩只胳膊都留在ADT上。恩雜魯胺對(duì)PFS的治療效果在所有患者群體中均一致良好，非轉(zhuǎn)移人群中恩雜魯胺未達(dá)到中位PFS，而比卡魯胺治療8.6個(gè)月（HR=0.24;95%CI 0.14至0.42;p<0.001）。PSA下降，定義為>50%和>90%比基線下降，有利于恩雜魯胺（恩雜魯胺：91%對(duì)比卡魯胺：42%和恩雜魯胺：76%對(duì)比卡魯胺：12%）。對(duì)其他次要終點(diǎn)（例如影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低）的分析有利于恩雜魯胺，風(fēng)險(xiǎn)降低 76%（HR= 0.24;95% CI 0.10 - 0.56）。在TERRAIN中，將患有mCRPC的男性隨機(jī)分配到ADT加恩雜魯胺160mg/天或比卡魯胺50mg/天治療，并隨訪以評(píng)估PFS的主要終點(diǎn)。與比卡魯胺相比，接受恩雜魯胺治療的男性的中位PFS顯著延長（恩雜魯胺與比卡魯胺分別為15.7個(gè)月和5.8個(gè)月，HR 0.44，95% CI 0.34-0.57;p<0.0001）。108

小組不建議對(duì)nmCRPC患者使用醋酸阿比特龍加潑尼松龍，因?yàn)橛衅渌x擇，并且缺乏FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。然而，在一項(xiàng)針對(duì) 131 名 nmCRPC 男性的單組研究中，通過 psADT <10 個(gè)月確定，在 86.9% 的病例中，接受醋酸阿比特龍加潑尼松龍治療的患者的 PSA 顯著降低了 > 50%（p<0.0001）。109此外，PSA進(jìn)展的中位時(shí)間為28.7個(gè)月（95%CI 21.2至38.2）。這些數(shù)據(jù)被認(rèn)為不足以證實(shí)nmCRPC人群的臨床益處，特別是在FDA批準(zhǔn)的三種替代治療方案的背景下。

指引聲明22

22. 臨床醫(yī)生可建議對(duì) nmCRPC 患者進(jìn)行持續(xù)性急性呼吸檢查，尤其是發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)較低（PSADT >10 個(gè)月）的患者。（臨床原理）

討論

小組的判斷是，對(duì)于PSADT>10個(gè)月的患者，建議觀察持續(xù)ADT。與 PSADT 患者相比，這些患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低，< 10 個(gè)月。110該陳述基于臨床原理而不是證據(jù)，因?yàn)镻SADT>10個(gè)月的患者未被納入導(dǎo)致阿帕魯胺，達(dá)洛魯胺或恩雜魯胺用于nmCRPC的臨床試驗(yàn)中;給定患者的精確獲益/風(fēng)險(xiǎn)比應(yīng)由治療臨床醫(yī)生確定。