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膿毒癥和膿毒性休克的早期治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。由于急診室是膿毒癥患者最可能發(fā)生第一次醫(yī)療接觸的地方，急診醫(yī)生在患者早期處置階段發(fā)揮著重要作用，這些處置包括準(zhǔn)確的初步診斷、復(fù)蘇和早期抗生素治療。自 2016 年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南發(fā)布以來(lái)，已在不同方向發(fā)表了幾項(xiàng)研究，并在膿毒癥和膿毒性休克的病理生理和治療方面增加了大量重要的新信息。鑒于這些新出現(xiàn)的證據(jù)，本文綜述了全面綜合的急診科膿毒癥患者管理的最新進(jìn)展。 對(duì)急診醫(yī)生而言，膿毒癥患者的處理是主要挑戰(zhàn)之一。膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥的一個(gè)亞型，常因循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常導(dǎo)致死亡率增加。根據(jù)膿毒癥3.0 定義，這種包括序貫器官衰竭評(píng)估 (SOFA) 和q-SOFA 評(píng)分的新算法，可以對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行一致的識(shí)別（圖1）。2016 年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SCC) 發(fā)布了管理膿毒癥患者的指南，但2018 年更新的集束化治療更加強(qiáng)調(diào)復(fù)蘇開始時(shí)的1小時(shí)集束化策略。由于膿毒癥是一種時(shí)間相關(guān)性的疾病，同時(shí)急診室是這些患者第一次接受到醫(yī)療處置的地方，所以需要有及早識(shí)別疾病、風(fēng)險(xiǎn)分層、確定預(yù)后的標(biāo)志物，這可以幫助急診醫(yī)生實(shí)施更積極有效的處置。盡管如此，院內(nèi)死亡率仍然很高，在歐洲和北美甚至高達(dá) 40%。
圖1. 膿毒癥和膿毒性休克定義的臨床標(biāo)準(zhǔn)。改編自 SOFA 和 qSOFA 從血流動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)看，膿毒性休克的特點(diǎn)是由于同時(shí)存在大循環(huán)和微循環(huán)水平的變化，導(dǎo)致氧輸送和氧消耗之間不平衡。膿毒性休克患者失調(diào)的炎癥反應(yīng)的主要影響之一是血管通透性增加和血管張力下降，這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張。這種情況與絕對(duì)和相對(duì)血容量不足有關(guān)。直接的臨床表現(xiàn)是以動(dòng)脈血壓突然下降，尤其是舒張壓降低更為明顯。同時(shí)，靜脈擴(kuò)張導(dǎo)致壓力容量顯著減少，從而造成靜脈回流和心輸出量 (CO)下降，進(jìn)一步加重氧向組織輸送障礙。從臨床角度來(lái)看，靜脈擴(kuò)張和血容量不足會(huì)導(dǎo)致心室前負(fù)荷減少，也會(huì)以中心靜脈壓（CVP）急劇下降為突出表現(xiàn)，而這會(huì)觸發(fā)依賴于維持平均動(dòng)脈壓 (MAP)來(lái)保證器官灌注的多種神經(jīng)激素因子的激活。通過(guò)刺激激活交感神經(jīng)張力，α-和β-腎上腺素能受體增加心率和心肌收縮力。同時(shí)，α-腎上腺素能受體的刺激誘導(dǎo)血管收縮改善動(dòng)脈張力，最終導(dǎo)致MAP增加。另一方面，靜脈α-腎上腺素能受體的激活增加了靜脈張力，非張力容量恢復(fù)成張力容量。這一系列反應(yīng)的總體目的是為循環(huán)系統(tǒng)“加壓”，而由于在膿毒性休克患者中腎上腺相對(duì)不足和存在高水平的血管擴(kuò)張物質(zhì)，如一氧化氮，造成了血管對(duì)于這些刺激的反應(yīng)差，使得這些補(bǔ)償機(jī)制遠(yuǎn)不如在其他形式的休克中有效。在大約 60% 的膿毒癥患者中觀察到，這種代償反應(yīng)的功效因兩個(gè)心室的內(nèi)在收縮性受損而變得更差。這種情況，稱為膿毒癥心肌病，可以在膿毒癥發(fā)作時(shí)出現(xiàn)或在后續(xù)出現(xiàn)，似乎與內(nèi)皮、線粒體損傷、β-腎上腺素能受體的改變和心肌鈣代謝有關(guān)。雖然一旦膿毒癥得到解決，心肌病是可逆的，但這是急診醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)真對(duì)待并在治療膿毒癥患者時(shí)要考慮到的問(wèn)題，因?yàn)樗赡苡绊懘鷥敊C(jī)制和治療方式。在正常情況下，組織的氧輸送（DO2) 高于氧消耗(VO2)，氧輸送和組織代謝需求之間的關(guān)系可以通過(guò)中心靜脈血氧飽和度（ScvO2)來(lái)體現(xiàn)。無(wú)論出現(xiàn)氧耗增加或者氧輸送減少以及氧攝取增加的任一種情況，都會(huì)導(dǎo)致ScvO2下降——這常用于代替混合靜脈血氧飽和度。然而，當(dāng)氧攝取不能進(jìn)一步增加，ScvO2不能進(jìn)一步下降，無(wú)法滿足代謝需求的這種低于一定水平的氧輸送，被稱為“臨界氧輸送”，這將嚴(yán)格依賴于可用氧量（被稱為DO2/VO2 依賴性）（圖2）。然而，膿毒性休克的氧輸送臨界閾值高于任何其他形式的休克，意味著這類患者的組織氧攝取幾乎立即受損。因此，常常觀察到這類患者ScvO2是正常值。從微血管紊亂到細(xì)胞缺氧多種機(jī)制導(dǎo)致了這種情況的發(fā)生，而細(xì)胞缺氧會(huì)抑制有氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸堆積（圖2）。
圖 2 有無(wú)感染性休克患者的 DO2/VO2 關(guān)系。 CaO2 動(dòng)脈氧含量、CO 心輸出量、CvO2 靜脈氧含量、DO2 氧輸送、Hb 血紅蛋白、OER 氧提取率、paO2 動(dòng)脈氧分壓、pvO2 靜脈氧分壓、SaO2 動(dòng)脈血氧飽和度、ScvO2 中心靜脈氧飽和度，SvO2 混合靜脈氧飽和度，VO2 耗氧量 液體輸注與抗生素聯(lián)合治療是感染性休克患者的一線治療。治療的目的是通過(guò)增加張力容量來(lái)糾正低血容量，從而增加靜脈回流和心臟前負(fù)荷，以期增加CO 和最終的氧輸送。盡管如此，經(jīng)過(guò)初始階段的復(fù)蘇，一半的患者最終會(huì)變得無(wú)液體反應(yīng)性，這種情況下的液體輸注可能會(huì)導(dǎo)致液體堆積，氧輸送受損，不利于靜脈回流并導(dǎo)致器官灌注更差。因此，多年來(lái)已經(jīng)嘗試了各種方法來(lái)預(yù)測(cè)感染性休克患者的液體反應(yīng)性。其中，被動(dòng)抬腿（PLR）試驗(yàn)因其易于執(zhí)行而獲得了普遍認(rèn)可，尤其適合急診室的情況。通過(guò)將患者從半臥位移動(dòng)，降低軀干并將患者的腿抬高至 45°，大約 300 毫升的血液被轉(zhuǎn)移到心室，從而增加心臟前負(fù)荷。如果與基線相比 CO 增加超過(guò) 10%，患者被認(rèn)為有容量反應(yīng)性，具備通過(guò)液體輸注提高CO的能力。建議采用連續(xù)監(jiān)測(cè)CO的方法來(lái)評(píng)估PLR 試驗(yàn)。重要的是，任何因感染性休克進(jìn)入急診室的患者都應(yīng)被視為有液體反應(yīng)性并立即進(jìn)行液體治療?；谶@樣的考慮，2016 年 SCC 指南建議在前 3 小時(shí)內(nèi)給予固定劑量為 30 mL/kg 的晶體液，引發(fā)了臨床醫(yī)生之間的激烈爭(zhēng)論。一方面，患者重新評(píng)估前 3 小時(shí)的時(shí)間范圍對(duì)于時(shí)間依賴的疾?。ㄈ缒摱拘孕菘耍﹣?lái)說(shuō)似乎太長(zhǎng)了。另一方面，推薦的液體量被認(rèn)為過(guò)于寬松，幾乎不適合所有患者 。因缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐，這些擔(dān)憂是合理。2018 SCC 集束化治療的更新，認(rèn)識(shí)到膿毒癥患者需求立即治療的需求，通過(guò)從之前推薦的 3和 6 小時(shí)集束化治療到 1 小時(shí)集束化治療解決了這一爭(zhēng)議。盡管如此， 并沒(méi)有對(duì)流程中的液體管理進(jìn)行個(gè)性化更改，即便這被許多人所支持。基于這樣的考慮，Teboul和Monnet最近倡議在密切監(jiān)測(cè)患者的情況下，可以在前30至60分鐘以10mL/kg的液體進(jìn)行輸注。在呼吸急促或氧飽和度下降的情況下，應(yīng)減少液體量。相反，如果出現(xiàn)動(dòng)脈壓降低、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間增加、或者皮膚花斑持續(xù)存在，則應(yīng)考慮增加輸注速度。我們完全同意這種方法，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為繼續(xù)輸液的決定應(yīng)該基于患者的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)/收益比，使用前負(fù)荷反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)測(cè)試來(lái)評(píng)估進(jìn)一步輸液的益處。2016年SCC指南建議使用晶體液對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行液體復(fù)蘇 ，但多年來(lái)提出了多種不同類型的液體。其中，使用合成膠體，如羥基淀粉解決方案（HES）是基于這類液體血管內(nèi)體積擴(kuò)張優(yōu)于晶體液的假設(shè)。隨著幾項(xiàng)HES治療與腎損傷及死亡率增加的文章發(fā)表，以及許多支持在膿毒癥中使用膠體的文章撤稿后，2013年歐洲藥品管理局（EMA）禁止使用這種藥物治療膿毒癥和重癥患者。值得注意的是，在回顧性隊(duì)列研究中，危重病人中用于液體復(fù)蘇的平均晶體液量?jī)H高于膠體1.4倍。目前，HES 的唯一適應(yīng)癥仍然是治療因急性失血而導(dǎo)致的血容量不足，而單獨(dú)使用晶體液是不夠的。關(guān)于選擇哪種等滲晶體給藥——如平衡晶體液與生理鹽水，多年來(lái)沒(méi)有明確的建議。一方面，生理鹽水由于其大量的氯化物可能會(huì)影響重癥患者的腎功能和康復(fù)能力而被人詬病；另一方面，沒(méi)有研究能夠證明在重癥患者中平衡晶體液明顯優(yōu)于生理鹽水。SALT-ED 研究證實(shí)，對(duì)急診室的非重癥患者而言，接受生理鹽水或平衡液治療的病人在住院天數(shù)方面并沒(méi)有差異。盡管如此，作者證明了使用平衡晶體液的患者30天內(nèi)腎臟不良事件顯著降低。相比之下，SMART 試驗(yàn)比較了這兩種治療方案在 15,802 人的隊(duì)列中的有效性，結(jié)果顯示使用平衡液的患者全因病死率、需要新的腎臟替代治療或持續(xù)性腎功能障礙發(fā)生率更低。使用晶體液和生理鹽水比較的膿毒癥患者(n = 1641)亞組分析表明，晶體液組有更低的 30 天院內(nèi)病死率、更少的腎臟事件和更長(zhǎng)的停用血管加壓素時(shí)間。因此，即使科學(xué)學(xué)會(huì)沒(méi)有做出明確的建議，在膿毒性休克患者的復(fù)蘇中使用乳酸林格溶液可能是合適的。盡管在 SMART 試驗(yàn)中膿毒癥亞組是預(yù)先指定的，患者人數(shù)提供了強(qiáng)大的檢驗(yàn)?zāi)芰Γ莾蓚€(gè)正在進(jìn)行的研究 PLUS（Plasma-Lyte 148 vs 生理鹽水）和BaSICS（平衡液和生理鹽水）預(yù)計(jì)將證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。最后，因HYPERS2S 試驗(yàn)被提前中止， 最近在膿毒性休克患者復(fù)蘇中使用高滲溶液受到質(zhì)疑，無(wú)論是在高氧與正常氧組還是生理鹽水與高滲鹽水組，均增加了病死率。對(duì)感染性休克患者來(lái)說(shuō)，盡管背后的理論可能是運(yùn)用高滲溶液（即 3% NaCl）應(yīng)該發(fā)揮更大的滲透作用，但這種作用通常不會(huì)持續(xù)很久，使得高滲效果收效甚微。另外，高滲鹽水還含有大量氯化物，會(huì)增加腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。基于這樣的原因，我們不建議在日常臨床實(shí)踐中對(duì)膿毒性休克患者使用高滲鹽水。根據(jù) Sepsis 3.0 的定義，膿毒性休克患者可以通過(guò)血管活性的需求在臨床上進(jìn)行鑒別（圖 1）。在這方面，2016 年 SSC指南和 2018 SSC 集束化治療均建議對(duì)低血壓的膿毒性休克患者盡早使用血管加壓藥以恢復(fù)嚴(yán)重受損的動(dòng)脈張力。去甲腎上腺素 (NE) 被推薦作為治療膿毒性休克患者的一線血管活性藥物 。它的血管收縮作用是通過(guò)刺激α1-腎上腺素能受體來(lái)發(fā)揮的，對(duì)心率影響很小。多年來(lái)，在一系列經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的證據(jù)支持下，對(duì)于膿毒癥患者早期給予 NE 的必要性得到了普遍共識(shí)。第一個(gè)也是最主要的原因是，通過(guò)逆轉(zhuǎn)低血壓或限制其持續(xù)時(shí)間——長(zhǎng)期低血壓是死亡率的主要決定因素之一——患者預(yù)后得到改善。支持早期 NE 給藥的另一個(gè)原因是，刺激靜脈側(cè)的 α1 受體會(huì)觸發(fā)靜脈收縮并增加壓力血容量。這導(dǎo)致靜脈回流增強(qiáng)并改善心臟前負(fù)荷。值得注意的是，在這種情況下液體復(fù)蘇應(yīng)該更有效，因?yàn)樗鼤?huì)在張力增加的靜脈系統(tǒng)中循環(huán)，作用于張力體積，并最終減少給予的液體量。最后，事實(shí)上，在早期膿毒性休克患者中心臟β1-腎上腺素能受體仍然表達(dá)在心臟細(xì)胞上并允許心臟通過(guò) NE增加心肌收縮力。NE的這種有益的的作用也伴隨舒張壓增加，從而增加左室冠狀動(dòng)脈的灌注壓。不同的研究評(píng)估了膿毒性休克患者早期給予 NE的影響，Colon-Hidalgo和 Bai的兩次回顧研究表明 NE 啟動(dòng)時(shí)間是一個(gè)獨(dú)立的死亡率預(yù)測(cè)因子。在這方面，CENSER 試驗(yàn)直接將早期 NE 給藥與僅當(dāng)液體治療失敗時(shí) NE 給藥進(jìn)行比較，本次試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)表明早期 NE 給藥與前 6 小時(shí)休克控制（主要終點(diǎn)）增強(qiáng)有關(guān)，觀察到早期 NE 組心源性肺水腫和新發(fā)心律失常發(fā)生率顯著降低，但死亡率無(wú)顯著差異（次要終點(diǎn)）。在這方面，一項(xiàng)正在進(jìn)行的大型RCT（CLOVERS 試驗(yàn)），專門用于評(píng)估早期 NE 給藥對(duì) 90 天死亡率的影響，有望在這個(gè)問(wèn)題上提供更明確的結(jié)果（NCT03434028）。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)以及最近的meta分析顯示無(wú)論是短期死亡率和液體總量，NE的早期給藥都是安全的。因此，從復(fù)蘇的初始階段開始，急診室的醫(yī)生應(yīng)該使用NE，尤其是在出現(xiàn)動(dòng)脈張力嚴(yán)重受損跡象，即同時(shí)發(fā)生心動(dòng)過(guò)速和低舒張壓的情況下。一旦使用NE，目前的共識(shí)是應(yīng)滴定其劑量以使 MAP達(dá)到65mmHg，然而，尚不清楚是否應(yīng)該維持更高的MAP。針對(duì)于此，SEPSISPAM 研究，分別將65 mmHg 與 85 mmHg 作為 MAP 目標(biāo)進(jìn)行維持，并未發(fā)現(xiàn)死亡率方面的顯著差異。不管怎樣，當(dāng)被分析的亞組患者有高血壓時(shí)，較高的 MAP 目標(biāo)對(duì)腎功能是有益的。因此，歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì) (ESICM)推薦對(duì)于既往有高血壓的感染性休克患者，初始血壓目標(biāo)建議 MAP 值大于 65 mmHg。當(dāng)頑固性低血壓需要增加 NE 劑量（≥ 1 μg/Kg/min）時(shí)，建議使用第二種血管加壓藥。血管加壓素是 2016 年 SSC 指南建議在難治性休克的情況下與NE聯(lián)合使用，以通過(guò)不同的受體刺激減少腎上腺素能張力并增加血管收縮。在這方面，一項(xiàng)薈萃分析表明，當(dāng)血管加壓素與 NE 聯(lián)用時(shí)，與單獨(dú)使用 NE 相比，心律失常事件（如心房顫動(dòng)）的發(fā)生率降低，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡率差異。然而，加壓素并非在所有國(guó)家都可用。腎上腺素是由 2016 SSC 推薦的另一種二線血管加壓藥，應(yīng)考慮在同時(shí)并發(fā)心功能不全的情況下使用。然而，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，與接受 NE 和多巴酚丁胺聯(lián)合治療的患者相比，單獨(dú)接受腎上腺素治療的患者在患者生存率方面沒(méi)有觀察到優(yōu)勢(shì)。先前指南推薦的多巴胺，不應(yīng)用于膿毒癥的治療，無(wú)論是作為血管加壓藥或低劑量腎保護(hù)藥物。已經(jīng)證明與 NE 相比它的使用與心律失常和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，目前，它只是推薦用于存在心動(dòng)過(guò)緩的情況。盡管有其固有的局限性，但體格檢查被廣泛認(rèn)為是膿毒性休克識(shí)別的重要工具和初始處置手段，同樣，基本監(jiān)測(cè)，如心率、外周血氧飽和度、尿量、動(dòng)脈血壓和 CVP，可以提供膿毒性休克患者患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的重要信息。這些容易獲得的數(shù)據(jù)要求醫(yī)生不僅要快速監(jiān)測(cè)變化，還要識(shí)別復(fù)蘇的具體目標(biāo)（例如，MAP ≥ 65 mmHg）。在使用血管活性藥物的情況下，建議進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，不管放置動(dòng)脈導(dǎo)管還是中心靜脈導(dǎo)管 (CVC)都不應(yīng)延誤NE的使用。在這種情況下，血管活性藥物可以在無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)的情況下從外周開始使用，但是應(yīng)該盡快轉(zhuǎn)移到 CVC輸注，并進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)。由于基本的血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)無(wú)法檢測(cè)容量復(fù)蘇對(duì) CO的影響，因此建議在容量反應(yīng)性測(cè)試期間和液體復(fù)蘇中持續(xù)監(jiān)測(cè) CO。微創(chuàng)和非侵入性監(jiān)測(cè)在過(guò)去的二十年里，肺動(dòng)脈導(dǎo)管使用量急劇下降，使得經(jīng)肺熱稀釋（TPTD）成為 CO測(cè)量新的金標(biāo)準(zhǔn)。TPTD 設(shè)備可以通過(guò)在 CVC 中注射 3 次冰鹽水，并通過(guò)帶有熱敏電阻的股動(dòng)脈導(dǎo)管檢測(cè)血液溫度的變化來(lái)測(cè)量 CO。然而，這種監(jiān)測(cè)更建議針對(duì)ICU中出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的膿毒癥患者中使用而不是在急診室使用。因此，多年來(lái)已經(jīng)開發(fā)出各種非侵入性CO監(jiān)測(cè)方法 。其中一種是在動(dòng)脈放置專用導(dǎo)管，分析與CO成正比的動(dòng)脈脈搏波輪廓。CO 通過(guò)每個(gè)心臟跳動(dòng)與生物學(xué)參數(shù)有關(guān)專有算法進(jìn)行估計(jì)。然而，由于它沒(méi)有校準(zhǔn)系統(tǒng)（與TPTD設(shè)備相反），在放置一段時(shí)間后，或在血管阻力發(fā)生變化的情況下，它的測(cè)量變得不那么可靠。另一方面，超聲心動(dòng)圖是一種完全無(wú)創(chuàng)且可在床邊快速使用的工具。CO可以通過(guò)評(píng)估左心室流出道速度-時(shí)間積分（VTI）的相對(duì)變化來(lái)評(píng)估。這項(xiàng)技術(shù)允許在容量反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)和液體治療期間評(píng)估 CO 隨心率的變化，具有良好的準(zhǔn)確性和觀察者間一致性 。最后，近年來(lái)針對(duì)無(wú)創(chuàng) CO 監(jiān)測(cè)開發(fā)、改進(jìn)和驗(yàn)證了不同的新技術(shù)，范圍從生物反應(yīng)到體積描記法 ，這可能是急診室環(huán)境的最佳選擇。應(yīng)注意下腔靜脈變異不得用于評(píng)估自主呼吸患者的容量反應(yīng)性或?qū)σ后w治療的反應(yīng)。根據(jù)2016年SSC指南，血乳酸正?；悄摱拘孕菘嘶颊邚?fù)蘇的目標(biāo)之一，這是基于高乳酸水平反映了組織灌注不足程度的假設(shè)。然而，乳酸水平取決于乳酸產(chǎn)生和清除之間的平衡，這一事實(shí)可能會(huì)減緩復(fù)蘇患者血乳酸正?；倪M(jìn)程。高乳酸血癥可能與低灌注以外的原因有關(guān)，這可能會(huì)使情況進(jìn)一步復(fù)雜化 。在這方面，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間 (CRT)，定義為在施加壓力以引起蒼白后遠(yuǎn)端毛細(xì)血管床恢復(fù)其顏色所需的時(shí)間，近年來(lái)已成為評(píng)估外周組織灌注的工具 。2019 年，ANDROMEDA-SHOCK 研究 在 424 名膿毒性休克患者中比較了外周灌注目標(biāo)與乳酸目標(biāo)復(fù)蘇的死亡率。盡管未能達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p = 0.06），但 CRT 目標(biāo)策略與降低 28 天死亡率相關(guān)，最近幾項(xiàng)事后分析證實(shí)了這一點(diǎn)。抗菌治療與液體復(fù)蘇相結(jié)合，是膿毒癥患者治療的基石 。如果確定開始前沒(méi)有重要治療延遲，抗生素給藥之前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)微生物培養(yǎng)。根據(jù)指南，必須始終收集兩組血培養(yǎng)物，特別是一組是需氧，一組是厭氧。2016 年 SSC 指南建議應(yīng)在膿毒癥和膿毒性休克識(shí)別后一小時(shí)內(nèi)開始靜脈注射抗生素。在這方面，許多研究強(qiáng)調(diào)了晚期抗生素給藥對(duì)膿毒癥患者的不利作用 。在最近的那些研究中，Liu等人對(duì)來(lái)自美國(guó) 21 個(gè)急診室的 35,000 名膿毒癥患者進(jìn)行了回顧性分析，這些患者在到達(dá)后 6 小時(shí)內(nèi)接受了抗生素治療。在他們的分析中，他們證明抗生素給藥的延遲顯著增加了調(diào)整后的住院死亡率，每延遲1小時(shí)的優(yōu)勢(shì)比 (OR) 為 1.09 (1.05–1.13)。在未經(jīng)調(diào)整的分析中，膿毒性休克患者亞組這種影響更明顯。同樣，在對(duì) 40,696 名膿毒性休克患者的回顧性分析中，Seymour 等人證明抗生素給藥時(shí)間的延長(zhǎng)與更高的調(diào)整住院死亡率相關(guān) [OR1.04 (1.03–1.06) /h]。最近，Kashouris 等人在 4429 名膿毒癥患者隊(duì)列中評(píng)估了抗生素處方和給藥之間的時(shí)間對(duì)死亡率的影響。結(jié)果顯示當(dāng)抗生素給藥超過(guò) 1 小時(shí)，28 天死亡率 OR 增加，如果延遲超過(guò) 12 小時(shí)，則達(dá)到 1.85（1.29-2.65）。同樣，對(duì) 10,811 名急診室膿毒癥患者的回顧性分析表明，從急診室到達(dá)到開始使用抗生素每增加一個(gè)小時(shí)，將會(huì)增加1 年 [1.10(1.05–1.14)]、住院 [1.16 (1.07–1.26)]、30 天 [1.12 (1.06–1.18)]的OR值，以及 90 天 [1.09 (1.04–1.15)] 死亡率。由于第一劑抗生素的時(shí)間至關(guān)重要，因此必須盡快開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，直到識(shí)別出潛在病原體并確定抗菌藥物敏感性。在這方面，最初的選擇應(yīng)考慮不同的問(wèn)題，例如原發(fā)感染部位、該地區(qū)的流行病原體和抗生素耐藥性，以及患者的年齡和合并癥。然而，由于膿毒癥患者人群中此類情況的多樣性，2016 年 SSC 未能發(fā)布具體的治療方案，而是提出了一系列建議。因此，由于大多數(shù)感染性休克患者表現(xiàn)出不同程度的免疫抑制，初始治療應(yīng)針對(duì)醫(yī)療保健相關(guān)感染中經(jīng)常遇到的病原體，特別是革蘭氏陰性病原體。SSC 指南建議初始使用廣譜碳青霉烯（例如美羅培南、亞胺培南/西司他?。┗蚣訌?qiáng)的青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（例如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸），也可以使用第三代或更高代頭孢菌素。然而，為了更有效，SSC 指南采用了“聯(lián)合治療”的概念，表明多種抗菌藥物的組合可能有更有效的廣譜覆蓋。事實(shí)上，對(duì)于多重耐藥病原體感染的高危危重患者，建議增加一種革蘭氏陰性菌（如氨基糖苷類、氟喹諾酮類）的藥物以保證至少有一種有效抗生素的可能性。同樣，如果疑似 MRSA 相關(guān)的膿毒癥，建議增加萬(wàn)古霉素、替考拉寧或其他抗 MRSA 藥物。同樣，如果患者存在侵襲性念珠菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)驗(yàn)性增加棘白菌素（例如卡泊芬凈、阿尼芬凈和米卡芬凈）被認(rèn)為是合理的選擇 。如有疑問(wèn)，臨床醫(yī)生應(yīng)咨詢感染病學(xué)專家。一旦確定了病原體并確定了抗菌素敏感性，就應(yīng)停止廣譜治療，并開始靶向/確定性治療，無(wú)論是單一的還是聯(lián)合的。急診醫(yī)生在開出第一次抗生素處方時(shí)應(yīng)始終牢記膿毒性休克的血流動(dòng)力學(xué)改變，因?yàn)橥扑]劑量通常不足以達(dá)到治療目標(biāo)。事實(shí)上，毛細(xì)血管通透性增加、高動(dòng)力狀態(tài)和大量輸液都可能增加藥物的表觀分布容積，特別是對(duì)于親水性抗生素（例如，β-內(nèi)酰胺、氨基糖苷類、糖肽類）。同樣，對(duì)于高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物，如頭孢曲松、厄他培南、達(dá)托霉素和替考拉寧，低白蛋白血癥的存在可能會(huì)增加未結(jié)合部分、表觀分布容積和早期腎清除的風(fēng)險(xiǎn) 。由于這些原因，建議增加負(fù)荷劑量大約為標(biāo)準(zhǔn)劑量的 1.5 倍。然而，為了優(yōu)化抗菌治療的療效，還應(yīng)考慮每一類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué) (PK-PD) 指數(shù)，尤其是維持劑量（例如，縮短給藥間隔、連續(xù)輸注等）（表格1）。然而，即使在這種情況下，由于膿毒性休克的病理生理學(xué)復(fù)雜性，也很難預(yù)測(cè)對(duì)抗菌方案的反應(yīng)性。因此，已建議將抗菌藥物監(jiān)測(cè)作為接受不同類型抗生素治療的感染性休克患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。
表1. 重癥患者不同抗菌藥物類別的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)指標(biāo)及劑量調(diào)整建議 存在相對(duì)腎上腺功能不全是膿毒性休克患者使用低劑量類固醇的主要原因。從理論上講，類固醇不僅可以通過(guò)鹽皮質(zhì)激素活性恢復(fù)血容量，而且還可以增加全身血管阻力，這部分由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，從而改善心血管功能。2008 年，CORTICUS 試驗(yàn)在 499 名膿毒性休克患者中評(píng)估了與安慰劑相比每 6 小時(shí)靜脈注射 50 毫克氫化可的松 5 天的效果。這項(xiàng)大型多中心 RCT 的結(jié)果顯示，對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素試驗(yàn)（主要結(jié)局）沒(méi)有恰當(dāng)反應(yīng)的患者與對(duì)此類試驗(yàn)有反應(yīng)的患者之間的 28 天死亡率沒(méi)有差異。然而，觀察到氫化可的松組的休克逆轉(zhuǎn)更快，同時(shí)發(fā)生難治感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。從那時(shí)起，不同的評(píng)論和meta分析報(bào)告了有爭(zhēng)議的結(jié)果。其中，Annaneet等納入 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析表明，長(zhǎng)期低劑量皮質(zhì)類固醇治療可降低 28 天死亡率，而 Sligl 等人和 Volbeda 等人分別納入 8 項(xiàng)和 35 項(xiàng)研究的meta分析，卻無(wú)法得出相同的結(jié)論。因此，2012 年和 2016 年 SSC 指南均建議僅在嚴(yán)重休克、對(duì)液體和血管加壓藥無(wú)反應(yīng)的患者中使用低劑量皮質(zhì)類固醇（特別是氫化可的松 200 毫克，每天一次靜脈注射）2018 年，發(fā)表了兩項(xiàng)大型 RCT 的結(jié)果，即 ADRENAL 和 APROCCHSS，前者納入了 3658 名機(jī)械通氣下膿毒性休克，以90 天死亡率差異作為主要結(jié)果，氫化可的松 200 mg靜脈注射治療每天一次、持續(xù) 7 天與安慰劑組對(duì)照。盡管結(jié)果顯示氫化可的松組改善休克更快，機(jī)械通氣天數(shù)更少，ICU 停留時(shí)間更短，但在 90 天死亡率方面沒(méi)有觀察到差異。另外，APROCCHSS 試驗(yàn)根據(jù) 2008 年 SSC 的 6 h 集束化治療策略，招募了 1241 名在初始復(fù)蘇后臨床狀況未改善的感染性休克患者。這些患者被隨機(jī)分配接受氫化可的松（每 6 小時(shí)靜脈注射 50 毫克）加氟氫可的松（50 微克片劑/天）共 7 天而不逐漸減量或安慰劑組，與安慰劑組相比，氫化可的松加氟氫可的松治療組在 90 天（主要結(jié)果）和 180 天時(shí)的死亡率顯著降低，并且無(wú)血管活性藥物和無(wú)器官衰竭的天數(shù)顯著增加。加入氫化可的松可以提供額外的鹽皮質(zhì)激素效力，增加的鹽皮質(zhì)激素活性會(huì)抵消NF-κB 介導(dǎo)的血管鹽皮質(zhì)激素受體下調(diào)，進(jìn)一步改善心血管功能。由于包括這兩項(xiàng)大型試驗(yàn)在內(nèi)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析再次提供了相互矛盾的結(jié)果，因此 2016 年 SSC 就此問(wèn)題發(fā)布的建議仍然只是適用。Marik 等人提出了維生素 C 在膿毒癥患者中的治療作用。在一項(xiàng)小型回顧性研究中，表明靜脈注射這種維生素與硫胺素和氫化可的松（HAT 療法）聯(lián)合可降低膿毒癥和膿毒性休克患者的死亡率和器官衰竭。這種患者改善結(jié)局可能是宿主對(duì)感染免疫反應(yīng)的不同組成部分的協(xié)同和重疊作用的結(jié)果，例如失調(diào)的免疫系統(tǒng)的恢復(fù)。此后，不同的小規(guī)模 RCT 研究了 HAT 治療對(duì)膿毒癥和膿毒性休克患者的療效，但結(jié)果不一致。在這方面，Rui Shi 等人的薈萃分析表明沒(méi)有報(bào)告對(duì) HAT 治療的患者死亡率有明顯好處，但記錄到血管加壓藥給藥頻率顯著降低以及 SOFA評(píng)分降低。正在進(jìn)行的 VICTAS 試驗(yàn)預(yù)計(jì)將招募 2000 名膿毒癥患者，其結(jié)果可能會(huì)得出更可靠的結(jié)論。患有嚴(yán)重膿毒癥和/或膿毒性休克的患者死亡和器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且院內(nèi)死亡率很高。自上一個(gè) SSC 指南發(fā)布以來(lái)，許多研究提供了關(guān)于膿毒性休克的病理生理學(xué)和治療的新信息。盡管知識(shí)不斷增長(zhǎng)，膿毒性休克管理對(duì)于急診醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，他們必須處理病情的初步監(jiān)測(cè)和治療的早期階段。因此，急診醫(yī)師了解膿毒癥患者管理的最新進(jìn)展至關(guān)重要。鑒于上述考慮，本敘述性綜述提供了一種有用且更新的學(xué)習(xí)工具，應(yīng)使急診醫(yī)師能夠收集有關(guān)膿毒癥研究過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)研究軌跡的關(guān)鍵信息。
總體而言，我們相信由膿毒癥患者的協(xié)同檢測(cè)和早期治療組成的系統(tǒng)方法可以顯著降低 ED 膿毒癥患者的死亡率。為了進(jìn)一步優(yōu)化疾病管理，急診醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。 來(lái)源：Internal and Emergency Medicine
https:///10.1007/s11739-021-02735-7
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