摘要

液體復(fù)蘇是膿毒性休克的基本治療措施.。不恰當(dāng)?shù)妮斪⒋罅恳后w可能會導(dǎo)致容量超負(fù)荷，這一點越來越被認(rèn)為是危重病致殘和致死的獨立危險因子。在膿毒癥的早期治療中，為了優(yōu)化器官灌注應(yīng)及時進(jìn)行液體沖擊治療，但不提倡持續(xù)液體正平衡。實際上，在膿毒癥的治療期間獲得液體負(fù)平衡可改善預(yù)后。本文將討論膿毒癥中容量超負(fù)荷與不良預(yù)后之間的關(guān)系，以及如何預(yù)防及處理容量超負(fù)荷。

前言

膿毒癥是一種嚴(yán)重的健康問題，尤其是在新興國家。自從Rivers具里程碑意義的研究發(fā)表之后，人們越來越關(guān)注膿毒癥中的血流動力學(xué)復(fù)蘇，并且從那以后國際指南將早期積極液體治療列為首要考慮。盡管3個大型多中心隨機(jī)對照試驗結(jié)果激起了對目標(biāo)導(dǎo)向血流動力學(xué)治療價值的爭論，值得一提的是, 三大試驗的試驗對象在隨機(jī)分組前膿毒性休克的最初幾小時即接受了大約30ml/kg的靜脈輸液治療。此外，液體沖擊治療已成為膿毒癥治療的常規(guī)手段，但常常沒有合理的監(jiān)測，這可能會導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)倪^度輸液。

最近十年來，越來越多的證據(jù)提示過度積極地液體復(fù)蘇可能存在副作用，并且液體累積正平衡似乎與器官功能不全及死亡相關(guān)。本文的目的是回顧這些證據(jù)并提供最新的膿毒癥液體治療的指導(dǎo)意見。

膿毒癥中的容量超負(fù)荷

研究顯示在以下情況下, 由于累積液體正平衡導(dǎo)致的容量超負(fù)荷與不良預(yù)后相關(guān), 包括: 心臟手術(shù); 非心臟手術(shù); 腫瘤病人; 急性腎損傷。電解質(zhì)超負(fù)荷通常也與液體正平衡相關(guān)，并且也會有潛在的危險性。然而，由于拯救膿毒癥運動聲明：治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克病人應(yīng)首先建立靜脈通道并開始積極液體復(fù)蘇，并且嚴(yán)格按照3h和6h集束化方案能改善預(yù)后，因此在膿毒癥患者中容量超負(fù)荷現(xiàn)象日漸增多。我們必須承認(rèn)合理及時地輸液治療是膿毒性休克最重要的干預(yù)措施之一，并且可能會挽救生命。然而，越來越多的證據(jù)表明膿毒癥持續(xù)液體正平衡與死亡率升高相關(guān)。因此，雖然膿毒癥病人須及時液體復(fù)蘇，但需根據(jù)血流動力學(xué)的反應(yīng)性進(jìn)行滴定直至獲得充足的灌注，而不是采取激進(jìn)的、長時間的以及沒有控制的液體輸注方式。即便在那些對液體沖擊治療有反應(yīng)且心輸出量明顯增加的患者，后續(xù)液體輸注似乎不會改善微循環(huán)。而且，膿毒癥病人快速補(bǔ)液僅有短暫的血流動力學(xué)作用（通常僅持續(xù)60min），部分原因是由于膿毒癥導(dǎo)致的血管功能障礙和血管麻痹，這種狀況應(yīng)該通過使用血管活性藥物糾正而不是反復(fù)快速補(bǔ)液。幾個觀察性研究報道了液體累積正平衡與死亡率增加相關(guān)。在2000年，Alsousand和其同事進(jìn)行的一個回顧性隊列研究中報道：膿毒性休克的最初72h中至少一天的液體負(fù)平衡預(yù)示更好的預(yù)后（生存風(fēng)險率5.0；95% CI 2.3–10.9, p<0.001）。2006年，F(xiàn)ACTT這一研究的發(fā)表使全世界的危重癥醫(yī)師對液體正平衡的缺點引起關(guān)注。自2006年以來，著重于膿毒癥液體平衡與死亡率關(guān)系方面的其他研究已經(jīng)發(fā)表。

2006年發(fā)表的歐洲SOAP研究納入了1177個膿毒癥患者，尋求確定預(yù)后的預(yù)測因子。研究者得出結(jié)論：年齡和膿毒性休克發(fā)生后72h內(nèi)的累計液體平衡是ICU存活的最強(qiáng)的預(yù)測因子，也就意味著液體平衡是他們的研究中唯一可改變的被識別的危險因子。后來，Boyd和其同事報道了VASST這個回顧性研究，也證實在復(fù)蘇早期（最初12h）和4天后的累積液體正平衡與死亡率之間的關(guān)系。此外，一個有關(guān)膿毒癥和ARDS的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)充足的初始液體復(fù)蘇（定義為在應(yīng)用血管活性藥物前輸注了≥20 mL/Kg的液體并且使CVP≥8 mmHg)以及后期保守的（在膿毒性休克第一周中至少連續(xù)2天液體負(fù)平衡）液體管理策略與預(yù)后改善獨立相關(guān)，尤其在那些兩者都符合的患者中。盡管有大量證據(jù)證實危重膿毒癥患者液體正平衡與死亡率增加相關(guān)，也有一些反面證據(jù)。Smith及其同事進(jìn)行的一項包含164個患者的前瞻性、多中心的觀察性研究發(fā)現(xiàn)：膿毒性休克72h后接受大量輸液治療的患者90天死亡率更低，盡管入院時疾病危重程度評分相似。然而，我們觀察到它的復(fù)蘇中位數(shù)容積（休克的最初72h內(nèi)為7.5L）低于其他許多同時期的研究，并且由于研究的觀察設(shè)計，一些不可測的混雜因素可能會影響結(jié)果。

膿毒癥中液體超負(fù)荷與器官功能不全：病理生理學(xué)

液體超負(fù)荷與多種機(jī)制有關(guān)，它會導(dǎo)致終末器官功能不全，最近在其他文獻(xiàn)中也被討論過。簡而言之，中心靜脈壓被認(rèn)為是體循環(huán)下游的壓力，所以快速補(bǔ)液后這些參數(shù)的增加可能會減少器官的壓力梯度，從而減慢血流。實際上，一些發(fā)表的論文中指出靜脈充血與急性腎損傷、肝功能不全以及微循環(huán)障礙有關(guān)。Laine等人在一個羊的模型中也證實較高的CVP損害肺的淋巴引流（因為胸導(dǎo)管回流入中心靜脈），并且會導(dǎo)致肺水腫，帶來氣體交換、肺呼吸力學(xué)、呼吸功方面的副作用。因此，擴(kuò)容后CVP的上升可以導(dǎo)致容量超負(fù)荷的一些副作用。

除此之外，跨毛細(xì)血管液體交換的傳統(tǒng)理論指出：當(dāng)膿毒癥液體超負(fù)荷時，血管內(nèi)靜水壓增加同時伴有血管通透性增加，會導(dǎo)致間質(zhì)性水腫。然而，最近的關(guān)于正常循環(huán)狀態(tài)與休克狀態(tài)下糖萼功能的觀點對這一理論進(jìn)行了修訂。在這一修訂后的理論中，內(nèi)皮細(xì)胞糖萼層（由蛋白聚糖與附屬于內(nèi)皮細(xì)胞腔側(cè)的唾液蛋白組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)）與血漿蛋白相互作用以防止蛋白從內(nèi)皮細(xì)胞間的裂隙漏出。而且，除了跨內(nèi)皮靜水壓，血漿-糖萼下膠體滲透壓差是另一個重要的Starling驅(qū)動力，而不是血漿-間質(zhì)膠體滲透壓差。因此，糖萼的完整性對充分控制通過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的液體交換是至關(guān)重要的。這個修訂的Starling 定律在膿毒癥過程中有重要的意義，因為膿毒癥被報道可以損壞糖萼，從而進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥狀態(tài)下的血管通透性增加。此外，心房利鈉肽（容量擴(kuò)張或心房擴(kuò)張時會升高）被證實會誘導(dǎo)糖萼的脫落。因此，糖萼損害在膿毒癥中很常見并可促進(jìn)液體外滲到組織間隙。

間質(zhì)水腫不僅會削弱肺功能，還會導(dǎo)致間室綜合癥。這會促進(jìn)器官功能不全的發(fā)生，尤其是急性腎損傷，而后者又會導(dǎo)致進(jìn)一步的液體潴留。最終，過度水腫可能會影響病人早期活動，增加藥物分布容積（使危重患者的藥代動力學(xué)復(fù)雜化），并且增加壓瘡風(fēng)險。

腎功能在容量超負(fù)荷的病理生理學(xué)方面起了重要的作用，因為急性腎損傷（AKI）不僅導(dǎo)致液體積聚，液體積聚反過來也可以因間質(zhì)水腫和高CVP加劇急性腎損傷。盡管給病人進(jìn)行快速擴(kuò)容是為了治療少尿，但是Raimundo 等人證實僅在早期AKI最初12h增加氧輸送與更好的預(yù)后相關(guān)【OR 0.87（CI 95% 0.77-0.98）; p=0.03】。過了這個時期，液體累計正平衡與AKI惡化強(qiáng)烈相關(guān)[OR 6.09 (CI 95% 2.39-15.52; p<0.001)。因此，通過擴(kuò)容改善血流動力學(xué)看起來治療窗很窄。

液體平衡的內(nèi)容

簡單地說，液體平衡是指液體出量與入量的差，但是貫穿在危重病整個過程中其內(nèi)容可能會有動態(tài)變化。而且，由于大多數(shù)研究僅關(guān)注于住ICU或住院的前7-8天而很少有膿毒癥開始一周后的數(shù)據(jù)。

在日常臨床實踐中，液體出量主要指尿量。然而，液體丟失的其他形式也存在，例如引流液的丟失，出汗，腹瀉，胃液引流以及透析中的超濾液，盡管在膿毒癥的第一周這些丟失通常不那么重要（需要注意的是外科手術(shù)病人除外）。有趣的是，很少有研究報道評估期間的尿量；在僅有的兩個研究中，存活者和非存活者間的尿量沒有顯著差異。更重要的是，液體正平衡的出現(xiàn)主要是由于入量太多。因此，輸液量看起來是避免液體過負(fù)荷最有意義的可變因素。近來，F(xiàn)ACTT試驗的一個亞組分析報道了有趣的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)患者根據(jù)基線CVP進(jìn)行分類時，在CVP大于8mmHg的病人中，兩組治療的差異主要是利尿劑的應(yīng)用，與死亡率不相關(guān)；而在CVP小于8mmHg的病人中，兩組治療的差異主要是輸液，并且通過多變量分析，額外的液體輸入與死亡率的增加有關(guān)。另外，在FACTT試驗的另一個亞組分析中，患者根據(jù)目標(biāo)導(dǎo)向策略進(jìn)行補(bǔ)液的病人實際上僅在23%的例次被認(rèn)為有容量反應(yīng)性。這進(jìn)一步支持當(dāng)器官功能不全尤其是ARDS已經(jīng)存在時，已進(jìn)行液體復(fù)蘇治療的病人再給予進(jìn)一步給予快速補(bǔ)液根本不會獲益。

輸液治療一部分是出于改善血流動力學(xué)的目的（作為復(fù)蘇治療的一部分），一部分出于非血流動力學(xué)的目的。休克的液體復(fù)蘇已獲得足夠的重視；住ICU3天內(nèi)因血流動力學(xué)復(fù)蘇所需的液體量有減少趨勢，然而與此同時，非血流動力學(xué)目的的液體輸注量（如營養(yǎng)，藥物稀釋和血制品）穩(wěn)步增加。為每個具體病人制定一個合理的長期的輸液策略應(yīng)同時關(guān)注血流動力學(xué)目的和非血流動力學(xué)目的兩方面。

令人擔(dān)心的問題是大多數(shù)容量負(fù)荷試驗仍沒有合理的監(jiān)測或充分的容量反應(yīng)性評估。即便我們遵照拯救膿毒癥運動所推薦的血流動力學(xué)目標(biāo)來進(jìn)行液體復(fù)蘇，接受血管內(nèi)擴(kuò)容的大約1/3的病人無獲益，除非對前負(fù)荷的反應(yīng)性進(jìn)行動態(tài)評估。一項最近的初步試驗表明容量反應(yīng)性的動態(tài)參數(shù)指導(dǎo)下的早期膿毒癥目標(biāo)液體管理策略可以減少總輸液量而不會帶來任何副作用。這將在后期獲益，減少液體緩慢蓄積的可能并減少需要移除的液體量。

膿毒癥中何時需達(dá)到液體負(fù)平衡？

Vincent和De Backer最近對休克狀態(tài)的管理提出了一個概念模型，這個模型是針對危重病治療期間的液體管理，得到了第12屆急性透析質(zhì)量倡議組織(ADQI)的贊同。這個模型將休克的治療分為四期：（1）復(fù)蘇期，目標(biāo)是達(dá)到達(dá)到可接受的足以維持生命的最低血壓水平；（2）優(yōu)化期，目標(biāo)是增加心輸出量達(dá)到機(jī)體的預(yù)期要求；（3）穩(wěn)定期，這一期的關(guān)注點是器官支持及避免并發(fā)癥；（4）降階期，該期患者應(yīng)逐漸脫離ICU的干預(yù)措施。

在膿毒性休克的復(fù)蘇期和優(yōu)化期，為了預(yù)防器官功能進(jìn)一步惡化，液體入量可能會多于出量。在復(fù)蘇期啟動經(jīng)驗性液體負(fù)荷試驗。在優(yōu)化期，馬上危及生命的狀況通常已被控制，但代償性休克可能會持續(xù)。在此期為避免不必要的液體負(fù)荷應(yīng)根據(jù)血流動力學(xué)參數(shù)的動態(tài)變化指導(dǎo)精確地輸液治療。我們必須知道在這一休克期間，由于呼吸情況需精確評估，呼吸機(jī)依賴的液體反應(yīng)性參數(shù)在床旁應(yīng)用受到限制。在穩(wěn)定期（可能早至膿毒性休克的第二天），患者可能會出現(xiàn)少尿以及其他器官系統(tǒng)功能障礙。如上所述，在膿毒癥休克穩(wěn)定期的的主要目標(biāo)是器官支持，因此擴(kuò)容可能不會獲益。如近期的一個初步試驗所述，通過停止不必要的維持液體（在維持營養(yǎng)過程中）和濃縮所有靜脈液體以使非血流動力學(xué)目的的輸液量最小化。目標(biāo)是液體零平衡或負(fù)平衡，如果必要的話可以使用利尿劑。對那些應(yīng)用腎替代治療的患者可通過調(diào)節(jié)超濾來實現(xiàn)預(yù)期的液體平衡。最后，在降階期，為促進(jìn)恢復(fù)及避免過度擴(kuò)容帶來的副作用，醫(yī)師應(yīng)以液體負(fù)平衡為目標(biāo)?？傊?，雖然早在優(yōu)化期液體零平衡是不是安全或獲益目前還不清楚，但是優(yōu)化期及降階期的目標(biāo)應(yīng)該是實現(xiàn)液體負(fù)平衡。

膿毒癥中如何達(dá)到液體負(fù)平衡？

在膿毒癥患者容量管理的合理方法中，其第一步就是減少液體輸入量。盡管液體復(fù)蘇對膿毒癥的治療必不可少，但是目標(biāo)導(dǎo)向治療策略通常會導(dǎo)致潛在獲益之外的容量超負(fù)荷。液體治療的治療窗較窄，因此血流動力學(xué)和器官灌注很快就不會因輸液量增加而繼續(xù)改善。一些作者建議為糾正膿毒癥相關(guān)低血壓，早在治療的最初幾小時內(nèi)完成20-25ml/Kg的液體治療后就應(yīng)立即開始應(yīng)用血管活性藥物。實際上，在一個最近的研究中指出早期應(yīng)用去甲腎上腺素（發(fā)生膿毒性休克2h內(nèi)）可縮短低血壓持續(xù)時間并降低死亡率。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是，在近期幾個關(guān)于膿毒癥早期復(fù)蘇的隨機(jī)對照試驗（ProCESS , ARISE and ProMISe）中，膿毒性休克的最初幾個小時接受了大約50-60ml/Kg的液體復(fù)蘇（因為我們應(yīng)該將隨機(jī)分組前和6小時研究期間的液體量加在一起來計算出整個早期治療階段總的液體量）。因此在這些隨機(jī)試驗中，早期低容量復(fù)蘇策略是否安全及有益不得而知，但有些人可能會質(zhì)疑在這些試驗中，大多數(shù)快速擴(kuò)容都沒有血流動力學(xué)益處，因為他們用的是CVP來指導(dǎo)輸液，而眾所周知，靜態(tài)指標(biāo)CVP用于前負(fù)荷反應(yīng)性的判別不是一個理想指標(biāo)。

在穩(wěn)定期和降階期，應(yīng)用利尿劑或透析超濾達(dá)到液體負(fù)平衡是安全的。在FACTT試驗中，利尿劑的安全性已得到證實，因為盡管目標(biāo)導(dǎo)向治療策略不允許同時應(yīng)用利尿劑及血管活性藥物，在保守組中應(yīng)用利尿劑也沒有觀察到副作用。在我們看來，某些灌注良好的穩(wěn)定期患者即使輔以小劑量血管活性藥物，也可嘗試液體負(fù)平衡，盡管這點仍需被證實。

然而，不管通過藥物還是非藥物的方式，應(yīng)時刻牢記避免過度脫水。目標(biāo)是移除組織間隙中過多的容量，但是首先必須移除循環(huán)內(nèi)的容量。當(dāng)組織間隙液體回吸收速率(血漿再充盈速率)足以預(yù)防低血容量時，低血壓就不會發(fā)生，但是液體回吸收速率低至多少才會發(fā)生低血壓目前不是完全清楚。然而，大多數(shù)觀察性研究建議盡量減少每小時從血漿中清除水分的量。Marenzi等人證實在有心衰的水腫病人中超濾率可維持在500 ml/h而不會發(fā)生血流動力學(xué)波動。這或許就是液體從水腫組織中回收入血的速率。Flythe等人指出超濾率大于10 ml/kg/h與較高的死亡率相關(guān)。因此來自大多數(shù)為門診透析病人的數(shù)據(jù)表明液體負(fù)平衡速率應(yīng)更緩慢以使液體能充分轉(zhuǎn)移到血管腔隙。這可以通過持續(xù)應(yīng)用利尿劑或持續(xù)腎臟支持治療來實現(xiàn)。如果沒有必要清除溶質(zhì)（如：尿毒癥或嚴(yán)重高鉀血癥）可先試用利尿劑。然而，經(jīng)利尿劑治療后，如少尿仍持續(xù)存在且合并代謝并發(fā)癥、腎功能惡化或失控的容量超負(fù)荷，這些情況下就需要開始機(jī)械清除治療（例如透析、血濾等）。