▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道
近日，羅氏（Roche）接連在中國遞交2款新藥的上市申請(qǐng)，分別是新一代C5補(bǔ)體抑制劑crovalimab，及靶向VEGF和Ang2的雙特異性抗體faricimab。根據(jù)羅氏公開資料，crovalimab有望成為該公司首個(gè)在中國全球首發(fā)的創(chuàng)新藥物。羅氏曾在今年7月發(fā)布的新聞稿中表示，該公司在華的首要目標(biāo)就是不斷引進(jìn)創(chuàng)新，逐漸縮短創(chuàng)新藥在中國和歐美上市的時(shí)間軸差，推動(dòng)新藥在中國首發(fā)。羅氏公開資料顯示，截至2021年12月底，其已將18個(gè)羅氏全球創(chuàng)新藥品的40多個(gè)適應(yīng)癥加速引入中國。2022年以來，該公司也有3個(gè)創(chuàng)新藥在中國獲批上市或新適應(yīng)癥。在未來的7~8年左右，羅氏預(yù)計(jì)將在中國提交超過50個(gè)新產(chǎn)品或適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。那么接下來，羅氏還將為中國患者帶來哪些創(chuàng)新療法？本文中，我們梳理了羅氏產(chǎn)品管線中已在中國申報(bào)上市以及正在中國開展3期臨床的在研藥物，看看它們都有望惠及哪些患者？雙抗、ADC等創(chuàng)新療法已申報(bào)上市對(duì)于一款創(chuàng)新產(chǎn)品而言，申報(bào)上市是產(chǎn)品從臨床開發(fā)邁向商業(yè)化的重要一步。如果順利獲批，意味著它將真正惠及患者。公開資料顯示，2021年以來，羅氏已在中國遞交了多款創(chuàng)新藥的上市申請(qǐng)，既有雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也有極大縮短給藥時(shí)間的皮下注射劑型產(chǎn)品，涵蓋腫瘤、眼科疾病、罕見病等治療領(lǐng)域。具體產(chǎn)品如下：Crovalimab（RG6107）是一種新一代C5補(bǔ)體抑制劑，可以阻斷補(bǔ)體C5裂解為C5a和C5b，抑制補(bǔ)體活化。此前，該藥已在中國被納入突破性治療品種和優(yōu)先審評(píng)。8月10日，羅氏宣布crovalimab治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的新藥上市申請(qǐng)已獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。值得注意的是，crovalimab已在一項(xiàng)治療中國PHN患者的3期COMMODORE 3研究中取得陽性結(jié)果，試驗(yàn)中溶血控制的平均比例和避免輸血的患者比例均達(dá)到共同主要終點(diǎn)。此外，羅氏還在國際多中心（含中國）3期臨床中評(píng)估crovalimab治療非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的效果。Faricimab注射液是一種靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體。Ang-2和VEGF-A通過破壞血管的穩(wěn)定性導(dǎo)致新的滲漏血管形成并增加炎癥，從而影響視力。通過阻斷這兩種通路，faricimab可能為患有視網(wǎng)膜疾病的人帶來更好的長期視力。今年1月，該藥已在美國獲批用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME），這也是首款獲FDA批準(zhǔn)治療這兩種眼科疾病的雙特異性抗體。在中國，目前羅氏正在開展該產(chǎn)品的多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥覆蓋DME、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞或半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫等。8月10日，faricimab的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）是一款固定劑量組合的皮下制劑，包含帕妥珠單抗、曲妥珠單抗與透明質(zhì)酸酶。與標(biāo)準(zhǔn)靜脈給藥的數(shù)小時(shí)相比，該產(chǎn)品可在5~8分鐘內(nèi)將帕妥珠單抗和曲妥珠單抗以更快的方式完成給藥。此前，該藥已在美國、歐盟等國家和地區(qū)獲批（商品名為Phesgo），用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。在中國，目前羅氏正在開展該產(chǎn)品治療HER2陽性早期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)。7月27日，該藥的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。維博妥珠單抗（polatuzumab vedotin）是一款靶向CD79b的ADC產(chǎn)品。它通過與腫瘤細(xì)胞上的CD79b特異性結(jié)合，遞送抗癌藥物殺死這些B細(xì)胞，并能夠減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害。此前，該藥已在全球60多個(gè)國家和地區(qū)獲批上市，治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者（DLBCL）。在中國，維博妥珠單抗于2021年12月遞交多項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)并獲得CDE受理，隨后其治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL成人患者的申請(qǐng)還被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。曲妥珠單抗注射液（皮下注射）是一款皮下注射型赫賽汀，已于2019年2月在美國獲批用于HER2陽性早期乳腺癌患者（商品名為Herceptin Hylecta）。根據(jù)羅氏早前新聞稿信息，這種新劑型療法是一種即用型制劑，可以在2至5分鐘內(nèi)完成給藥，而靜脈用赫賽汀需要30至90分鐘。2021年4月，曲妥珠單抗注射液（皮下注射）的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。今年7月，羅氏全球藥品開發(fā)中國中心負(fù)責(zé)人李昕女士曾在新聞稿中介紹道，“羅氏目前在中國進(jìn)行的國際多中心或全國性臨床試驗(yàn)數(shù)量超過130項(xiàng)，在未來的7-8年左右，預(yù)計(jì)提交超過50個(gè)新產(chǎn)品或適應(yīng)癥的中國上市申請(qǐng)，其中一半以上為腫瘤產(chǎn)品”。通過梳理羅氏在臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站公示的信息，我們發(fā)現(xiàn)，除了上述已申報(bào)上市的藥物外，該公司還有多款此前尚未在中國獲批的在研新藥正在中國開展3期臨床試驗(yàn)，它們也代表著羅氏下一波有望在中國獲批的創(chuàng)新藥。藥物名稱：Fenebrutinib
作用機(jī)制：BTK抑制劑
適應(yīng)癥：多發(fā)性硬化Fenebrutinib（RG7845）是一款口服的高特異性可逆非共價(jià)布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，具有雙重作用機(jī)制，它不僅具有共價(jià)抑制劑持久的抑制特性，也可避免共價(jià)抑制劑的潛在副作用。Fenebrutinib能夠同時(shí)抑制血液中的髓系細(xì)胞和B細(xì)胞的激活，具有抑制在多發(fā)性硬化患者中出現(xiàn)的急性和慢性炎癥的潛力。目前，羅氏正在開展一項(xiàng)包含中國在內(nèi)的國際多中心3期臨床，該研究旨在評(píng)估fenebrutinib治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成人患者的有效性和安全性。作用機(jī)制：PI3Kα抑制劑
適應(yīng)癥：乳腺癌Inavolisib（RG6114，GDC-0077）是一款靶向PI3Kα突變體的選擇性抑制劑。研究顯示，inavolisib具有雙重作用機(jī)制：它不但可以阻斷PI3Kα的活性，而且可以促進(jìn)PI3Kα突變體p110α催化亞基的降解。目前，羅氏正在開展一項(xiàng)國際多中心（含中國）3期臨床，以評(píng)估inavolisib聯(lián)合哌柏西利（CDK4/6抑制劑）和氟維司群治療攜帶PIK3CA突變的激素受體（HR）陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。作用機(jī)制：選擇性雌激素受體降解劑
適應(yīng)癥：乳腺癌Giredestrant（RG6171、GDC-9545）是一款第三代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。它能夠在降解雌激素受體（ER）之前就可以通過與它結(jié)合抑制它的功能，從而更好地抑制ER介導(dǎo)的基因表達(dá)。目前，羅氏正在開展兩項(xiàng)國際多中心（含中國）3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估giredestrant治療ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及HER2+/ER+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果。作用機(jī)制：AKT抑制劑
適應(yīng)癥：前列腺癌Ipatasertib（RG7440、GDC-0068）是一種口服給藥的ATP競爭性選擇性AKT抑制劑。AKT是PI3K/AKT通路的關(guān)鍵組成部分。在許多惡性腫瘤中，PI3K/AKT信號(hào)通路都會(huì)出現(xiàn)失調(diào)。研究顯示，一些癌癥治療方法會(huì)使PI3K/AKT通路異常激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。羅氏開發(fā)的ipatasertib能夠與三種AKT亞型相結(jié)合，從而抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)。目前，羅氏正在國際多中心（含中國）3期臨床試驗(yàn)中評(píng)估ipatasertib聯(lián)合阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的效果。作用機(jī)制：重組蛋白
適應(yīng)癥：特發(fā)性肺纖維化PRM-151（zinpentraxin alfa，RO7490677）是一款重組形式的內(nèi)源性正五聚蛋白2（pentraxin-2，PTX-2）。PTX-2是人體中調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的內(nèi)源性免疫調(diào)節(jié)蛋白，能夠特異性結(jié)合受損組織微環(huán)境中的細(xì)胞和組織殘余物，并且通過與單核細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)它們分化為消除纖維化組織的巨噬細(xì)胞類型，而不是促進(jìn)炎癥反應(yīng)和促纖維化的巨噬細(xì)胞類型。目前，羅氏正在國際多中心（含中國）3期臨床試驗(yàn)中評(píng)估PRM-151治療特發(fā)性肺纖維化的效果。作用機(jī)制：TIGIT抗體
適應(yīng)癥：肺癌、食管癌等Tiragolumab（RG6058）是一款在研TIGIT抗體。TIGIT是主要在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，它能結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白，下調(diào)免疫細(xì)胞的活性。通過抗體阻斷TIGIT信號(hào)通路有可能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高抗腫瘤活性。目前，羅氏正在多項(xiàng)國際多中心（含中國）3期臨床中探索tiragolumab+阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合治療多種癌癥的效果，涉及的適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、廣泛期小細(xì)胞肺癌、局部晚期食管癌、食管癌一線治療等。作用機(jī)制：CD20×CD3雙特異性抗體
適應(yīng)癥：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Glofitamab（RO7082859）是一款靶向CD20和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白。它具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，攜帶兩個(gè)可以與CD20結(jié)合的蛋白域和一個(gè)可以與CD3結(jié)合的蛋白域。在中國，該藥已于2021年7月被NMPA納入突破性治療品種，擬開發(fā)用于復(fù)發(fā)或難治性成人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者（DLBCL）。目前，羅氏正在國際多中心（含中國）3期臨床中評(píng)估glofitamab聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的有效性和安全性。作用機(jī)制：CD20×CD3雙特異性抗體
適應(yīng)癥：濾泡性淋巴瘤Mosunetuzumab（RO7030816）是一款靶向B細(xì)胞表面的CD20抗原和T細(xì)胞表面的CD3受體的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體。它可以引導(dǎo)患者體內(nèi)的T細(xì)胞遷移到目標(biāo)B細(xì)胞附近，并且釋放細(xì)胞毒性的蛋白消滅B細(xì)胞。今年6月，該藥已在歐盟獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。上個(gè)月，美國FDA也接受了其用于復(fù)發(fā)/難治型濾泡性淋巴瘤治療的上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。目前，羅氏正在國際多中心（含中國）3期臨床中評(píng)估mosunetuzumab聯(lián)合來那度胺接治療濾泡性淋巴瘤患者的效果和安全性。作用機(jī)制：抗β淀粉樣蛋白抗體
適應(yīng)癥：阿爾茨海默病Gantenerumab（RO4909832，RG1450）是一款在研IgG1單克隆抗體，它可與β淀粉樣蛋白的聚集形態(tài)相結(jié)合清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。美國FDA于2021年10月授予該藥突破性療法認(rèn)定，用于治療阿爾茨海默病。目前，羅氏正在開展一項(xiàng)國際多中心（含中國）3期臨床，以評(píng)估gantenerumab治療早期阿爾茨海默病患者的有效性和安全性。希望這些在研藥物后續(xù)研究順利進(jìn)行，并取得好的結(jié)果，早日惠及廣大患者。
參考資料： [1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心.Retrieved Aug 11, 2022, from https://www./main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[2]Crovalimab正式遞交中國上市申請(qǐng)，填補(bǔ)國內(nèi)PNH治療空白.Retrieved Aug 10, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/a_XD1yL8PtqB0QX2Ig5T1w[3]我們的愿景是：“打造一個(gè)沒有腫瘤的世界”.Retrieved Jul 9, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/yD2D66Kksu1Ryklg7w1XTQ[4]羅氏企業(yè)宣傳手冊(cè). From https://www./content/dam/rochexx/roche-com-cn/roche_china/zh_CN/pdf/2022/公司企業(yè)手冊(cè)_202208.pdf
[5]在滬長期發(fā)展信心不變！羅氏制藥立足浦東推動(dòng)創(chuàng)新力度不減. From https://mp.weixin.qq.com/s/Gp45_OjzX2xjB5el9_MzoQ
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