抗體藥物里面的分支技術(shù)雙特異性抗體（BiSpecific）藥物過去幾年絕對是紅得發(fā)紫、火得發(fā)燙。只要是做藥的人，感覺不知道這么個技術(shù)都不好出門；制藥企業(yè)感覺自己要是沒有在這個方向有所布局可能就低人一等，未來很可能錯失重大良機。這個技術(shù)真的就這么了得嗎？由于技術(shù)方面的分析已經(jīng)非常充分與專業(yè)了，而且從技術(shù)的角度來分析我個人也說不清，那就讓我從市場而不是技術(shù)的角度來談?wù)剛€人對它的理解，算是給火紅火紅的雙特異性抗體藥物澆澆涼水、讓大家更加理性地來看待這個新技術(shù)。

已上市品種市場表現(xiàn)平平

目前已經(jīng)上市的兩個雙特異性抗體分別是Removab和Blincyto，讓我們來看看這兩個品種技術(shù)以外的八卦故事。

身世復(fù)雜、地位尷尬的First-in-Class

Removab是2009年4月20日歐盟批準(zhǔn)的在雙特異性抗體領(lǐng)域的第一個治療性抗體藥物，說他是First-in-Class肯定是沒有疑問的。其原始專利屬于德國一家比較小的生物技術(shù)公司Ascension GmbH，在1998年以股權(quán)交換和銷售提成的形式專利授權(quán)給德國另外一家公司TRION Pharma。在這個交易完成不久，TRION與德國的老牌企業(yè)費森尤斯達(dá)成聯(lián)盟，并決定共同開發(fā)這個后來獲批上市的Removab。而Ascension GmbH后來通過幾次交易，將持有的TRION股權(quán)全部賣給了費森尤斯，后者在獲得這些股權(quán)后成立專注生物藥物開發(fā)的子公司費森尤斯生物技術(shù)公司（Fresenius Biotech GmbH）。在2011年瑞典的一家企業(yè)Swedish Orphan Biovitum (Sobi)與Fresenius Biotech達(dá)成了一項市場銷售交易，如果Removab成功獲批上市，后者將獲得在歐洲15個國家7年的推廣銷售該產(chǎn)品的權(quán)益。在2013年6月Removab獲得EMA的批準(zhǔn)上市銷售，同樣是在2013年6月，費森尤斯宣布將Fresenius Biotech整體賣給Neopharm的所有者Fuhrer家族（具體交易金額雙方協(xié)定不對外公布）。Fresenius Biotech GmbH也順理成章地在2014年改名為Neovii Biotech GmbH。

Removab在2009年歐盟獲批的適應(yīng)癥是惡性腫瘤性腹水（EPCAM陽性），個人覺得這第一個適應(yīng)癥的選擇還是蠻有智慧的，EPCAM癌性腹水是可以覆蓋多少腫瘤呀，主要目標(biāo)是治療這個腹水，如果同時也對原發(fā)性腫瘤也有治療效果，那這個市場就值得你去好好想象了，從Removab的治療原理來聯(lián)想是完全符合邏輯。

但是市場的反應(yīng)完全不是那么回事，2009年，該產(chǎn)品銷售1.66百萬美元、2010年-2012年分別是3.32/4.43/4.54百萬美元，2013年以后主流的醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫里都找不到該產(chǎn)品的年銷售數(shù)據(jù)了，同時后面還有卵巢癌、胃癌兩、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多個適應(yīng)癥一直處于臨床II期階段，慘淡的銷售數(shù)據(jù)讓人對這些新增加的適應(yīng)癥根本看不到希望。

一個在技術(shù)上開天辟地的產(chǎn)品，看不到銷售數(shù)據(jù)，至少說明其實際數(shù)據(jù)好不到哪里去，大家覺得對這個產(chǎn)品再跟蹤下去已經(jīng)意義不大。而慘淡的銷售現(xiàn)實同時也說明了這個產(chǎn)品并沒有能給患者帶來治療收益、為醫(yī)生提供治療手段；作為新產(chǎn)品大家懷著極大的熱情愿意給他一個機會、同時也是給患者醫(yī)生一個機會，一旦證明不了先前的預(yù)期，市場就會無情地將他邊緣化。對于Removab慘淡的市場表現(xiàn)，專家們、業(yè)內(nèi)高手們已經(jīng)做了非常多的分析，這些理由也令人信服。但是再多的分析和理解，也不能否認(rèn)Removab糟糕的市場表現(xiàn)這一事實，就像一個過氣的明星。最近連Removab的花邊新聞也基本上快沒了，他很可能慢慢就要從人們的視野里徹底消失了。

可伶的Removab，從還沒有降生落地，他的親生父母Ascension GmnH一開始就對他沒有半絲的眷戀，兩任繼父TRION與Fresenius也不過是其生長過程的匆匆過客，最后的安生之地Neovii也對他是愛理不理。從投資回報的角度來講，Neovii當(dāng)初一定是花了不小的代價才將你請回家中，如今連利息都收不回來，你讓人家怎么愛你？ Removab即使全身上下長滿了嘴巴，也說不清自己復(fù)雜的身世、道不盡自己滿身的屈辱與尷尬。雖然帶上了First-in-Class的桂冠，如果不是Best-in-Class，也不過是起個大早、趕個晚集而已。

Blincyto  (blinatumomab) 

我們再來看看2014年12月FDA和EMA先后批準(zhǔn)的Amgen的Blincyto （Blinatumomab）， 這是一個一端結(jié)合白細(xì)胞B細(xì)胞表面的CD19、一端結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3的雙特異性抗體，其基本思路跟現(xiàn)在另一個大紅大紫的細(xì)胞免疫治療的是一致的。其首批的適應(yīng)癥是急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的二線治療。

Blincyto是有美國另外一家生物公司Micromet Inc.首先開發(fā)的，當(dāng)時取名MT103，在2003年6月Micromet跟MedImmune簽署了合作開發(fā)MT103的協(xié)議，大家都知道在2007年6月AstraZeneca收購了MedImmune，2年后的2009年3月Micromet從AstraZeneca買回了原來與MedImmune協(xié)議中對方的權(quán)益，這樣Micromet又重新?lián)碛辛嗽摦a(chǎn)品的全球權(quán)益。2012年1月Amgen通過每股11美元的價格全面現(xiàn)金收購Micromet，該收購在當(dāng)年的3月就全部完成，MT103就成了Amgen的AMG103。后來Amgen先后在2013年5月將該產(chǎn)品的日本權(quán)益許可給了Astellas，2015年8月將其印度權(quán)益許可給印度的Dr. Reddy’s。

在2014年Blincyto剛剛獲批的時候，Amgen給該藥定了一個當(dāng)時市場上所有抗癌藥物中最高的定價，每個病人治療費用17.8萬美元。真正體現(xiàn)了“沒有最高、只有更高，人有多大膽，價就有多高”的中國精神。要知道在全美國每年新發(fā)的ALL病人約有6000人，Blincyto的獲批適應(yīng)癥是費城染色體陰性的ALL的二線治療藥物，每年大概有1000人可以考慮使用該藥物。

事實上在2015年Blincyto的美國市場銷售大約是5000萬美元，2016年的美國市場銷售收入為8500萬美元。作為一個新藥，上市第二年就達(dá)到這個銷售收入，還是可以接受的，同時Amgen還在進行彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤（6%的非何杰金氏淋巴瘤患者為套細(xì)胞淋巴瘤）等新適應(yīng)癥的臨床研究工作，其最終的可使用范圍有望進一步拓寬，有分析師認(rèn)為該藥在2017年就有望達(dá)到1.78億美元的年銷售。但是該藥的最高銷售峰值我認(rèn)為應(yīng)該就在3億美元左右就已經(jīng)是一個了不起的成績了。

同樣，專家們也對這個業(yè)績進行了解釋：Blincyto不是嚴(yán)格意義上的雙特異性抗體、定價過高等等，這些解釋也從另外一個側(cè)面驗證了，大家對于這么個原來以為是重磅炸彈藥物的實際業(yè)績的多多少少還是有那么一絲不滿。同時我們也不要忘了，為了得到Blincyto， 當(dāng)初Amgen在2012年可是花了11.6億美元代價，在完成收購后后續(xù)的研發(fā)費用肯定也不是一個小數(shù)目，而2016年Amgen的全球銷售數(shù)據(jù)是225-228億美元。無論后面如何發(fā)展，過去的2016年單單從Blincyto來看，Amgen無疑是在當(dāng)初滿心歡喜地架起了一門高射炮，萬萬沒有想到的是打下來的不過是一只小蚊子，稍顯安慰的是后面還是有些念想，比起2011年同樣是花11億美元購買的英國BioVex的OncoVex^GM-CSF（融瘤HSV病毒治療黑色素瘤，2015年10月FDA批準(zhǔn)后改名為T-Vec） 到如今連根毛都沒有見到還是讓人稍微舒服一點。

待上市品種前景并不美妙

說完了已經(jīng)上市的兩個品種，我們再來看看下一個最有可能上市的雙特異性抗體藥物羅氏旗下的ACE-910（RG6013 Emicizumab）。這個藥是日本中外制藥的原研產(chǎn)品，在2014年8月與羅氏達(dá)成全球合作開發(fā)協(xié)議，中外制藥只保留了日本、韓國與臺灣的權(quán)益，保留了將來與羅氏共同開發(fā)英國、德國與法國的市場權(quán)益，其他國家與地區(qū)的權(quán)益都是羅氏來負(fù)責(zé)（中國的權(quán)益待定）。ACE-910的詳細(xì)技術(shù)細(xì)節(jié)、優(yōu)勢與專利風(fēng)險都有人做過的解讀。

目前一個109人的III期臨床研究（HAVEN-1）的中期結(jié)果是達(dá)到了所有的臨床終點，2016年7月啟動的一個40人（HAVEN-2）、一個145人（HAVEN-3）的兩個III期目前還在進行中，另外在2017年1月還啟動了一個有46人參與的III期（HAVEN-4）。盡管在2016年11月報道了有4例參加實驗者出現(xiàn)了血栓栓塞/血栓性微血管?。═hrombotic microangiopathy, TMA）的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，其中1例在2017年2月去世，但是ACE-910最終獲得批準(zhǔn)上市的可能性還是極大的。

ACE910的適應(yīng)癥是有VIII抑制劑的A型血友病，我們都知道血友病本來就是罕見病，有數(shù)據(jù)估計全球血友病市場總額已經(jīng)達(dá)到了100億美元左右。但是這一龐大市場已經(jīng)擠進了多個重量級選手，其中就包括Shire、Baxalta、諾和諾德、拜耳、百健以及CSL等，而其中A型血友病藥物（如Feiba、Advate、Adynovate等）2015年銷售額為28.4億美元，可見這個市場大、但是看見這個大市場的不是只有羅氏一家，這里還不含2015年剛剛上市的百健的長效VIII因子。

如果ACE-910上市后，通吃A型血友病，其市場銷售可能就是28億美元，應(yīng)該沒有人會相信這個預(yù)期。而從目前羅氏所進行的臨床研究來看，首批的還是應(yīng)該是含有高滴度VIII抑制劑的患者（低滴度抑制劑患者在急性期使用高濃度的常規(guī)VIII就可以很好地解決問題）。那么這個部分病人占有多大的比例呢？10%不到，也就是ACE-910首批適應(yīng)癥獲批后實現(xiàn)全球市場全覆蓋的銷售額應(yīng)該在2.8億美元（這個還必須是競爭對手都躺著睡覺去了、羅氏不能再出半點差錯）。

ACE-910預(yù)期的上市時間大概在2019年底的前后，也就是說未來5年，我們都看不到一個年銷售額超過5億美元的雙特性抗體藥物的影子。

在研品種原則上只能原地踏步

過去一年，大家都知道這個領(lǐng)域處于III臨床研究的只有上面的ACE910，其他的品種都在臨床II期以前。生物制藥小編微信公眾號曾經(jīng)在2016年6月13日發(fā)表了Armstrong的《114個在研雙特異性抗體藥物統(tǒng)計》，能讀到這里的你，肯定也看過這篇大作。這個統(tǒng)計發(fā)表不過半年，如果去查這些藥物的研究進展，顯然不太符合常理；同時114個數(shù)量還是有點大，要去一個個查進度，也太費時間。于是我找來了2015年3月發(fā)表在Nature Biotechnology上的一篇評論文章，這篇文章應(yīng)該是在2014年Amgen的Blincyto獲批后開始寫的，里面選擇性列出了16個處于臨床研究階段的雙特異性抗體藥物，所以這些數(shù)據(jù)應(yīng)該是2014年年底的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在正好過去2年了，他們的進展如何呢？

在這16個雙特異性抗體藥物里面，已經(jīng)上市的2個和下一個即將上市的ACE-910我在上面都已經(jīng)好好八卦了一番。剩下的還有13個中8個沒有任何消息，我們就看作是原地踏步吧；只有5個可以查到進展，這5個中4個是宣布停止繼續(xù)開發(fā)的消息（圖中黃色高亮的4個），停止的原因肯定是五花八門，但是也不得不停。唯一一個可能還會繼續(xù)下去的是Ablynx與Merck Serono聯(lián)合開發(fā)的同時針對IL-17 A&F的ALX-0710用于銀屑病的治療，在2017年3月公布的I期臨床結(jié)果顯示最高劑量組90%的受試病人的皮膚都得到了有效的改善。而在死掉的四個里面，大家是不是看到TNF-a與IL-17、Ang-2與VEGF-A、CD3與其他這樣長期在我們心中就應(yīng)該是最完美的靶點組合？（詳細(xì)參見NATURE BIOTECHNOLOGYVOLUME34 NUMBER 12 DECEMBER 2016 1215）

從這個13個藥物的小樣本分析來看，我們是不是可以認(rèn)為：處于臨床研究階段的雙特異性抗體藥物最好呆在原地不要動，還有機會喘喘氣；只要動一下，80%的幾率是死，是你你干嘛？而這還只是II期以前的項目，而在III期死亡的例子我們不能說是天天聽，起碼是年年見。不管你多么的有承受力，如果這些藥物是你投資來開發(fā)的，看到這樣的結(jié)果，是不是至少要倒吸一口涼氣？！

星星之火已經(jīng)點燃燎原之勢其路漫漫

開篇已經(jīng)提到，現(xiàn)在對這個技術(shù)確實是火得發(fā)燙，平臺類技術(shù)公司就可以找出80家以上，項目在《藥物統(tǒng)計》一文中提到了114個，對這個數(shù)據(jù)我認(rèn)為應(yīng)該是大大低估。從我的接觸層面來看，至少有2個人可以給我拿出3-10個雙特異性抗體藥物來，而且都有純化效果圖、細(xì)胞水平甚至動物模型上的數(shù)據(jù)。這些項目肯定不在114個統(tǒng)計之列，大家想想，加上沒有進入臨床研究的項目，總數(shù)應(yīng)該是多少？腦洞大開地去推測一下吧，用星星之火來描述肯定不過分，如果用爛大街來描述一定會招更多人來恨我。我倒是非常希望周期性地看到《114藥物統(tǒng)計》一文的續(xù)篇《114個在研雙特異性抗體藥物今安在？》，每隔2-3年我們回過頭來再梳理一些這些在研藥物的進展，可能更加有助于我們理性理解這一技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)。

盡管雙特異性抗體藥物研發(fā)呈現(xiàn)出星星之火之勢，但是有一點我們不可否認(rèn)：無論是從項目早期開發(fā)的效率（從抗體發(fā)現(xiàn)到效果評估）、穩(wěn)定細(xì)胞株的構(gòu)建、純化工藝的建立、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確立、安全性評價與臨床研究，每一個節(jié)點都趕不上傳統(tǒng)抗體，最好的也不過是接近，這里還不算針對兩個抗原的抗體的協(xié)調(diào)性的研究，那一道坎都不是那么容易邁過去的。

做雙抗、寫雙抗的人，總是喜歡拿Micromet 11.6億美元被Amgen收購來說事。的確，榜樣的力量總是無窮的，但是榜樣的力量也告訴你每一個領(lǐng)域只能有一個標(biāo)桿，標(biāo)桿只是你的榜樣，不是人人都可以成為標(biāo)桿的。這個交易的結(jié)果與現(xiàn)狀前面已經(jīng)說了，這里再八卦一下這樁交易的花邊故事。Micromet是依托于德國慕里黑免疫學(xué)研究所在1993年成立的，后來在馬里蘭也設(shè)立了分公司，在2012年的這樁交易完成后，其首席科學(xué)家Dr. Patrick Baeuerle成為了Amgen主管研發(fā)的副總、Micromet在德國的公司被改名為Amgen Research (Munich) GmbH,不說這個交易本身，至少Amgen是認(rèn)可Patrick博士在免疫學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)和權(quán)威地位的。Micromet從創(chuàng)立到被收購也經(jīng)過了漫長的20年時間，而BiTE技術(shù)的提出肯定在公司成立之前就有了早期的概念或者理論基礎(chǔ)。常常說10年磨一劍，人家可是20年才磨了這一劍。還有人磨了一輩子，可能劍的影子也沒有看到（包括看和寫的你和我）。在2012年前，現(xiàn)在看到的細(xì)胞免疫治療已經(jīng)出現(xiàn)了些許的苗頭，業(yè)界大佬都是蠢蠢欲動，而Blincyto的技術(shù)思路基本跟CAR-T是一樣的，現(xiàn)在我們在談的任何一個CAR-T方案放在BiTE技術(shù)平臺上，在理論上都是成立的。而BiTE是可以出產(chǎn)品的平臺技術(shù)，CAR-T成功了不過是一個技術(shù)方案，產(chǎn)品是可以批量生產(chǎn)而技術(shù)方案只能一個一個地去做，哪一個市場價值大，這個問題不用思考，人人都可以得出結(jié)論，正是基于這樣的考慮Amgen才不惜代價將Micromet收入麾下（再次強調(diào)，這里完全是八卦）?？墒墙?jīng)過3年的后期開發(fā)，即使Blincyto在2014年獲得了批準(zhǔn)，Amgen顯然也感覺到了Blincyto的前景沒有原來想象的那么美好，才轉(zhuǎn)過身來在2015年又與Kite簽署了聯(lián)合開發(fā)CART細(xì)胞治療的戰(zhàn)略協(xié)議。2014年Blincyto當(dāng)初上市時的定價與最近人們在討論的細(xì)胞治療的期望定價是不是非常接近？細(xì)胞治療的主要適應(yīng)癥與Blincyto現(xiàn)在正在進行的其他適應(yīng)癥是不是基本一致？從這些我們是否可以看出Amgen當(dāng)初的投資邏輯。從Blincyto的成功獲批再反過來看Juno與Kite的步履蹣跚，是否也可以看出人家的決策智慧。

我們都知道，大公司其實缺的不是錢，缺的是產(chǎn)品。這就是我們看到任何新技術(shù)出現(xiàn)了，不論生死，不論成敗他們都會毫不猶豫地一擲千金參與其中賭一把、玩一票。因為他們有這個需求、有這個本錢。

能看中文、能開雙抗公司的估計這些錢多半還是來自中國，做出的產(chǎn)品下家也首先鎖定的是中國企業(yè)。暫且不論你是否有Patrick的學(xué)術(shù)地位、也不論你的Micromet是不是真的，我都當(dāng)你成了，現(xiàn)在你能找到中國的“Amgen”？就那么一個自以為是的技術(shù)平臺，那么幾個剛剛上I期或者大部分還在臨床前的品種。Blincyto在2001年就開始臨床試驗，在進行了2個I期研究都出現(xiàn)十分明顯的治療毒性，在2004年重啟I期，將給藥時間延長從原來的2-4小時，改為4-8小時才算是闖過了這個鬼門關(guān)。不要說11億美元，11億人民幣的買家你也找不到。即使放眼全球，在雙抗領(lǐng)域，下一個Micromet這種針尖對麥芒的機遇與巧合怕是也難以再現(xiàn)。

寫到這里大家一定認(rèn)為我特別排斥雙抗這個技術(shù)，其實我還沒有這個資格和能力，這個技術(shù)到底能不能成事，最后還是由市場來決定。對于制藥行業(yè)中的從業(yè)者，我衷心地希望雙抗能出好產(chǎn)品，因為人類對任何新技術(shù)的投入除了科學(xué)探索外，還是希望最好也真正地能造福人類。雙抗技術(shù)與公司如雨后春筍一般地冒出來，至少說明3個問題：1.這個領(lǐng)域門檻不高，有點能力就可以涉足；2. 這個領(lǐng)域還有太多的痛點沒有解決，大家都認(rèn)為有機會；3.這么大的社會資源投入到一個技術(shù)領(lǐng)域，肯定會有所成就，這個是雙抗的希望所在，不過其路漫漫而已。

BiSpecifics，多少人為你癡迷、為你躁狂；但是對我，確實沒有看懂，想說愛你，實在開不了這個口。