作者 l Jone

編輯 l 細(xì)胞房間

雙特異性抗體（或雙特異性單克隆抗體）是指能同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或兩個(gè)表位的單克隆抗體。一般與常規(guī)單抗（單特異性單克隆抗體）相比，雙特異性抗體可阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生加和性/協(xié)同效應(yīng)或同時(shí)連接兩種受體實(shí)現(xiàn)單一特異性抗體無法實(shí)現(xiàn)的功效。雙特異性抗體分子的結(jié)構(gòu)形式多樣，大致可分為對(duì)稱與非對(duì)稱結(jié)構(gòu)、含F(xiàn)c與不含F(xiàn)c結(jié)構(gòu)等。

圖1. 雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)形式

近幾年，一面是雙特異性抗體研發(fā)企業(yè)和技術(shù)平臺(tái)不斷出現(xiàn)、與雙特異性抗體相關(guān)的投融資也異?；馃?，呈現(xiàn)出資金和人才加速流入的繁榮景象，但另一面卻是上市產(chǎn)品的市場(chǎng)表現(xiàn)處于另外一個(gè)極端，慘淡異常，有的在溫飽線上掙扎，有的甚至已經(jīng)撤市。

目前全球只批準(zhǔn)了3個(gè)雙特異性抗體上市，分別是2009年4月EMA批準(zhǔn)的Removab（catumaxomab，靶向EPCAM和CD3，Neovii Biotech）、2014年12月FDA批準(zhǔn)的Blincyto（blinatumomab，靶向CD19和CD3，安進(jìn)）以及2017年11月FDA批準(zhǔn)的Hemlibra（emicizumab，靶向FIXa和FX，羅氏）。

Removab（catumaxomab）治療EPCAM陽性的惡性腫瘤性腹水，適應(yīng)癥較大但是市場(chǎng)表現(xiàn)很差，上市第五年（2013年）的銷售額才270萬美元。由于過于悲慘的市場(chǎng)銷售情況，Removab從2014年起已經(jīng)不在市場(chǎng)上銷售，2017年6月更是官宣永久撤市。

圖2. Removab歐盟官宣撤市

Blincyto（blinatumomab）是首個(gè)通過BiTE平臺(tái)獲批的藥物，2014年12通過FDA加速批準(zhǔn)治療成人費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)或難治前體B細(xì)胞急性淋巴瘤白血?。?016年9月擴(kuò)展至兒童；2017年2月基于III期臨床研究（TOWER），加速批準(zhǔn)變?yōu)橥耆鷾?zhǔn)并將適應(yīng)癥擴(kuò)展至費(fèi)城染色體陽性復(fù)發(fā)或難治前體B細(xì)胞急性淋巴瘤白血??；2018年3月通過FDA加速批準(zhǔn)治療首次或再次完全完全緩解后最小殘留疾?。∕RD）≥0.1%的前體B細(xì)胞急性淋巴瘤白血病。

圖3. Blincyto銷售額

上市之初，由于是罕見病，在美國適合治療的患者大約每年1000人，雖然定出了17.8萬美元/人的高價(jià)，但銷售額非常不樂觀。雖然適應(yīng)癥在不斷拓寬，其銷售額有一定增長，但目前還在溫飽線上進(jìn)行掙扎，隨著其他適應(yīng)癥獲批也許能夠達(dá)到5億美元銷售額，但是離重磅還存在非常大的差距。同時(shí)面臨諾華CAR-T療法Kymriah的正面競(jìng)爭(zhēng)（2018年銷售額7600萬美元，2019年1季度4500萬美元）。

對(duì)于廣為詬病的17.8萬美元/人的高價(jià)，安進(jìn)通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估（BLINCYTO Global Economic Model ，B-GEM）認(rèn)為在此定價(jià)下Blincyto與化療相比增加1個(gè)QALY（質(zhì)量調(diào)整生命年）的成本增加低于18萬美元，低于美國癌癥治療30萬美元/QALY的閾值，因此認(rèn)為該定價(jià)是合理的。

Hemlibra（emicizumab）是第三個(gè)獲批上市的雙特異性抗體，也是第一個(gè)非腫瘤領(lǐng)域的雙特異性抗體，但是毫無疑問是一個(gè)商業(yè)化成功的雙特異性抗體。通過雙親和作用發(fā)揮酶催化反應(yīng)的輔因子作用，模擬凝血因子Ⅷa，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa發(fā)揮止血作用。

圖4. Hemlibra作用原理

2017年11月通過FDA優(yōu)先審評(píng)批準(zhǔn)治療含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療（基于 HAVEN 1 和HAVEN 2臨床研究），是20年來首個(gè)治療該類型疾病的新藥。2018年10月基于HAVEN 3 和HAVEN 4臨床研究通過FDA優(yōu)先審評(píng)擴(kuò)大至所有類型A型血友病的出血預(yù)防治療。2018年10月通過優(yōu)先審評(píng)審批獲NMPA批準(zhǔn)上市，商品名舒友立樂（通用名：艾美賽珠單抗）。納入Hemlibra臨床研究的病例達(dá)到373人，是目前為止針對(duì)A型血友病最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

Hemlibra的臨床結(jié)果極為優(yōu)異，使用Hemlibra進(jìn)行出血預(yù)防治療可以大幅度降低年化出血事件，且0出血事件的患者比例顯著增加。針對(duì)成人和青少年含Ⅷ因子抑制物的A型血友病患者，使用Hemlibra進(jìn)行出血預(yù)防治療的年化出血事件比旁路途徑藥物（Ⅶa因子或Feiba）降低79%，兒童患者更是降低98%；針對(duì)不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病患者，使用Hemlibra進(jìn)行出血預(yù)防治療的年化出血事件比使用Ⅷ因子降低68%，比不進(jìn)行出血預(yù)防治療更是降低96%。Hemlibra采用皮下注射，且提供一周一次、兩周一次以及四周一次三種方案，順應(yīng)性較凝血因子替代療法顯著提高，半衰期長且療效更穩(wěn)定。

由于Hemlibra第一個(gè)適應(yīng)癥（含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療）的患者僅占5%，新發(fā)患者極少且存量患者替換治療緩慢，在2018年4季度之前銷售額增長比較緩慢。2018年4季度不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療獲批，極大擴(kuò)展了Hemlibra的適用人群，使得銷售額出現(xiàn)連續(xù)兩個(gè)季度環(huán)比翻倍增長，2019年1季度實(shí)現(xiàn)2.19億瑞士法郎（瑞士法郎：美元≈1:1）銷售額，2019年毫無懸念將超越10億美元，小編估計(jì)在15億美元左右。

圖5. Hemlibra銷售額

Hemlibra首年費(fèi)用高達(dá)48.4萬美元，后續(xù)費(fèi)用為44.8萬美元/年（1mg出廠價(jià)大約100美元）。雖然價(jià)格非常高昂，但通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，使用Hemlibra進(jìn)行出血預(yù)防治療相比使用旁路途徑藥物或不進(jìn)行預(yù)防治療在QALY（質(zhì)量調(diào)整生命年）增加的基礎(chǔ)上使治療費(fèi)用大幅降低，也就是相對(duì)以往的治療方案，Hemlibra治療效果更好費(fèi)用更低，即增加的治療成本/QALY＜0。

圖6. Hemlibra藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估

目前Hemlibra已經(jīng)覆蓋了75-80%的A型血友病患者。由于A型血友病市場(chǎng)按需止血治療占比約1/3，出血預(yù)防治療占比約2/3，因此Hemlibra的市場(chǎng)份額最高可達(dá)整個(gè)A型血友病市場(chǎng)的2/3，而A型血友病市場(chǎng)大約在80-90億美元，因此Hemlibra的年銷售額最高可達(dá)50-60億美元。但長期來看Hemlibra面臨“一針治愈”基因療法的威脅，這可能也是羅氏斥巨資收購Spark的原因之一吧。

圖7. Hemlibra覆蓋人群

小編總結(jié)

Hemlibra雖然不是第一個(gè)雙特異性抗體也不是大紅大熱吸金的腫瘤領(lǐng)域藥物，但毫無疑問是第一個(gè)商業(yè)化成功的雙特異性抗體。Hemlibra的成功在于能夠從疾病的基本生物學(xué)原理出發(fā)，合理選擇雙抗靶點(diǎn)，通過大量的臨床研究與現(xiàn)有療法頭對(duì)頭比較證明了其具有顯著的臨床療效優(yōu)勢(shì)和順應(yīng)性，通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較證明了其具有顯著的治療成本優(yōu)勢(shì)。

距第一個(gè)雙抗上市也已經(jīng)有十個(gè)年頭了，終于苦盡甘來看到了雙抗商業(yè)化成功的曙光，期待更多的雙抗能夠像Hemlibra一樣，為患者帶來療效更好、成本更低、使用更方便的變革性治療方案。

參考文獻(xiàn)

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