本文統(tǒng)計了20余種雙特異性抗體技術(shù)平臺、59家雙特異性抗體研發(fā)企業(yè)、114個在研雙特異性抗體藥物。

雙特異性抗體簡介

雙特異性抗體含有兩種抗體的特異性，因而能夠結(jié)合一個抗原的2個表位，或者結(jié)合2種抗原的表位。其對信號通路的阻斷有以下多種實現(xiàn)方式。

自然產(chǎn)生的抗體Fc域可以介導(dǎo)一系列的效應(yīng)：ADCC、CDC、抗原呈遞、FcRn-介導(dǎo)循環(huán)(長半衰期)等。傳統(tǒng)的重組單抗只能結(jié)合一個表位，且不能募集T細(xì)胞，因其不表達Fc受體，因而往往不能充分利用免疫系統(tǒng)的效應(yīng)。雙特異性抗體的開發(fā)就顯得必要。

雙特異性抗體的應(yīng)用隨著特異性增加，應(yīng)用范圍大為拓展，如上圖，特異性作用可以分為效應(yīng)位點和靶點位點：效應(yīng)位點可以通過連接藥物分子、募集效應(yīng)細(xì)胞(主要是T細(xì)胞、NK細(xì)胞)或病毒等；靶點位點可以分為分子、細(xì)胞表面靶點(受體等)、organisms等。通過不同的組合可以達到特定的目的。目前在研的雙特異性抗體多為腫瘤細(xì)胞靶點-T細(xì)胞募集位點(如通過CD3募集T細(xì)胞、CD16募集NK細(xì)胞，靶向殺死相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，即腫瘤免疫療法)、雙靶點位點(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2，抑制2條信號通路，減少耐藥產(chǎn)生的可能性)等。雙特異性抗體的應(yīng)用范圍很廣，還有更多的可能性有待發(fā)掘和拓展。

雙特異性抗體制備

雙特異性抗體可以通過化學(xué)方法或者重組方法得到。

第一個上市的雙特異性抗體Removab (Catumaxomab，卡妥索單抗)就是利用上述的雜交瘤細(xì)胞獲得(Triomab)，具有Trifunctional (EPCAM-CD3，同時具有Fc介導(dǎo)的殺傷作用)的雙特異性抗體。目前在研的雙特異性抗體主要采用基因工程，雙特異性抗體的形式也更加多樣化。

Removab只在歐洲上市，美國仍處于臨床階段。美國第一個上市的雙特異性抗體是安進開發(fā)的Blincyto (Blinatumomab)。研發(fā)階段進展最快的是羅氏的ACE-910，預(yù)計在2019年上市。

市場表現(xiàn)

Removab2012年銷售額530萬美元，隨后就開始萎縮，2013年銷售額只有270萬美元；Blincyto在2014年銷售額300萬美元，2015年數(shù)據(jù)未披露，估計為7000萬美元，2016年1季度披露銷售額為2700萬美元。

在研產(chǎn)品

本文統(tǒng)計了截止到2016年5月的114款雙特異性抗體藥物，按研發(fā)階段統(tǒng)計如下(9款藥物研發(fā)階段未知，未列出)：

技術(shù)平臺簡介

最初的雙特異性抗體直接把兩種純化后的單抗進行化學(xué)偶聯(lián)得到，經(jīng)過20年的技術(shù)發(fā)展，基因工程技術(shù)可以得到多達50多種的重組抗體formats，雙特異性抗體技術(shù)同樣發(fā)生了巨大變化。

現(xiàn)階段最具發(fā)展?jié)摿Φ碾p特異性抗體技術(shù)平臺包括：tandAB、DART、BiTE、Dock and Lock、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等。

雙特異性抗體更多的是一種技術(shù)手段，原理大同小異，主要是通過不同的抗體工程技術(shù)來實現(xiàn)抗體藥物設(shè)計的目的。因而在雙特異性抗體的研發(fā)中涌現(xiàn)了一大批中小創(chuàng)新企業(yè)，本文共統(tǒng)計了59個雙特異性抗體布局的企業(yè)：其中有34家中小企業(yè)開發(fā)了多大數(shù)十種雙特異性抗體技術(shù)平臺，另有16家跨國藥企布局雙特異性抗體領(lǐng)域，技術(shù)平臺多來自收購簽署中小技術(shù)的技術(shù)平臺或展開相關(guān)項目的合作。國內(nèi)經(jīng)不完全統(tǒng)計有9家企業(yè)布局雙特異性抗體，均處于臨床前研究階段，主要的企業(yè)包括：友芝友、天演藥業(yè)、健能隆、信達生物(來自與Adimab、Epimab的合作)、Epimab等。友芝友的技術(shù)平臺Ybody自主研發(fā)，在研產(chǎn)品均為依賴CD3介導(dǎo)的T細(xì)胞募集。健能隆的iTAB、Epimab的FIT-Ig均為自主開發(fā)。

天演藥業(yè)的技術(shù)細(xì)節(jié)披露不多，從有限的側(cè)面信息看其研發(fā)實力值得關(guān)注：創(chuàng)始人羅培志博士在雙特異性抗體領(lǐng)域深耕多年，一起在斯坦福大學(xué)的同事后來成為Micromet (BiTE技術(shù)，安進收購)的總裁，羅博士自己則曾是Xencor (XmAb技術(shù))最早的研究人員之一。2016年1月天演藥業(yè)完成B輪2800萬美元融資(金浦健康領(lǐng)投)。公司中文名“天演”取自嚴(yán)復(fù)《天演論》，英文名Adagene來自“adaptable”，取適者生存之義，體現(xiàn)了公司創(chuàng)始人的創(chuàng)新進取意識，也側(cè)面反映了企業(yè)在抗體工程設(shè)計的核心技術(shù)，助推抗體藥物開發(fā)與應(yīng)用拓展的“進化”。后續(xù)研發(fā)進展值得關(guān)注。

作者信息

Armstrong

“生物制藥小編”公眾號共同作者（小編公眾號：Biopharm2016）