預(yù)計(jì)到今年年底，美國將會(huì)有超過6.2萬人被診斷為胰腺癌，其中絕大多數(shù)都是被稱之為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA，pancreatic ductal adenocarcinoma）的致死性和侵襲性胰腺癌亞型，PDA影響著超過90%的胰腺癌患者的健康，且患者平均5年的生存率不到10%。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis”的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白，其表達(dá)功能水平或許能作為PDA細(xì)胞在原發(fā)性癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散之間的分子開關(guān)，相關(guān)研究結(jié)果或能提供關(guān)鍵線索，幫助研究人員開發(fā)一種新型療法，通過調(diào)節(jié)這種分子開關(guān)來阻斷癌細(xì)胞向其它器官的擴(kuò)散。

研究者Iok In Christine Chio說道，轉(zhuǎn)移是很多癌癥類型致死性的基礎(chǔ)，這一點(diǎn)在胰腺癌中尤為突出，理解癌癥的轉(zhuǎn)移以及開發(fā)靶向作用并預(yù)防轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的療法對(duì)于改變胰腺癌患者的治療非常重要。研究人員發(fā)現(xiàn)的這種蛋白名為MSRA（methionine sulfoxide reductase A，甲硫氨酸亞砜還原酶A），其因在轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)水平異常低而引起了科學(xué)家們的注意，為了闡明其用途，研究人員利用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9從PDA細(xì)胞中剔除了編碼MSRA的序列，從而就大大增加了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性。

科學(xué)家在胰腺癌細(xì)胞中識(shí)別出一種能誘發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移的特殊分子開關(guān)。

圖片來源：Dan He et al,Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.005

最終，研究人員意識(shí)到，高水平的MSRA表達(dá)或許能使得生長(zhǎng)中的細(xì)胞作為原發(fā)性腫瘤的一部分，而較低水平的MSRA表達(dá)似乎會(huì)推動(dòng)癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，換句話說，MSRA的表達(dá)水平似乎會(huì)像一種分子開關(guān)一樣發(fā)揮作用。隨后，研究人員研究了胰腺癌類器官，其是腫瘤在體外模擬生物活性的3D代表，能幫助研究人員分析開關(guān)作用是如何形成的；此前研究人員開發(fā)了一種胰腺癌類器官模型系統(tǒng)，其能應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，即利用化學(xué)探針來識(shí)別蛋白氧化變化，從而就能揭示MSRA或能控制參與葡萄糖代謝的特定靶向性蛋白的氧化作用，而這是癌細(xì)胞增殖和遷移所需要的一種特殊過程。

研究者說道，具體而言，他們發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖代謝通路中非常關(guān)鍵的酶類—PKM2（pyruvate kinase M2，丙酮酸激酶M2）或能在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中表現(xiàn)出一種氧化性標(biāo)記，但并不會(huì)在原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出來；簡(jiǎn)言之，我們可以將PKM2想想為一個(gè)十字路口的交通燈，PKM2上的氧化性標(biāo)記就好像綠燈一樣，其能允許癌細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，而這是胰腺癌患者的一種致死性后果。一旦擁有了氧化性標(biāo)記，PKM2酶就能被激活，從而以一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移到遠(yuǎn)端器官位點(diǎn)的方式來改變葡萄糖的代謝。下一步，研究人員將會(huì)檢測(cè)是否恢復(fù)MSRA的表達(dá)會(huì)抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移到機(jī)體其它位點(diǎn)，遺傳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種方法是可行的，且目前研究人員正在探索如何利用這種“分子膠”系統(tǒng)來恢復(fù)類器官和小鼠模型中MSRA的表達(dá)。

被診斷為胰腺癌的患者通常需要接受新型輔助療法，隨后再進(jìn)行外科手術(shù)切除，緊接著進(jìn)行輔助治療；從原則上來講，在患者接受外科切除手術(shù)時(shí)恢復(fù)MSRA的表達(dá)應(yīng)該會(huì)阻斷腫瘤的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。綜上，本文研究結(jié)果表明，甲硫氨酸殘基或能作為一種可逆的氧化還原開關(guān)來指導(dǎo)不同的信號(hào)結(jié)局，而MSRA-PKM2軸或許也能作為氧化還原生物學(xué)和癌癥代謝之間的調(diào)節(jié)紐帶，從而幫助控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Dan He，Huijin Feng，Belen Sundberg, et al. Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis, Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.005