羅輯醫(yī)療知識(shí)星球18年鏈接1000位醫(yī)健精英

癌癥不可怕，可怕的是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)估計(jì)，癌癥轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了80%以上的癌癥相關(guān)死亡。因此，研究并治療癌癥轉(zhuǎn)移非常重要。那么癌癥是如何發(fā)生轉(zhuǎn)移，何時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移的呢？這似乎還是一個(gè)未解之謎！小編在此為大家總結(jié)了癌癥轉(zhuǎn)移的最新研究進(jìn)展，分享給大家。

【1】Cancer Res：代謝酶參與乳腺癌轉(zhuǎn)移 或可成為提高治療效果的新靶點(diǎn)

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2906

代謝重編程是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中的基本特征之一，葡萄糖代謝方式和途徑的改變對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，癌細(xì)胞在快速增殖的過程中所需能量主要來源于糖酵解而非氧化磷酸化，這種現(xiàn)象稱為Warburg效應(yīng)。但是到目前為止對(duì)于調(diào)節(jié)乳腺癌轉(zhuǎn)移的代謝酶和致癌代謝物仍了解較少，目前也需要找到一些有望成為潛在治療靶點(diǎn)的代謝分子。最近來自臺(tái)灣的研究人員在這方面做出了一些工作，并將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)酮醇酶（Transketolase,TKT）的表達(dá)與4T1/BALB/c小鼠模型的腫瘤大小存在相關(guān)性，并且在病人體內(nèi)TKT在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)高于原位腫瘤和正常組織，TKT的高水平表達(dá)還與病人的不良生存率有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)敲除TKT或者補(bǔ)充α-KG能夠增加腫瘤抑制因子琥珀酸脫氫酶和延胡索酸水合酶的表達(dá)水平，抑制琥珀酸和延胡索酸這兩種致癌代謝產(chǎn)物的生成，并進(jìn)一步穩(wěn)定脯氨酰羥化酶2使HIF-1α受到抑制，最終阻止乳腺癌轉(zhuǎn)移。敲除TKT或添加α-KG能夠介導(dǎo)葡萄糖代謝從糖酵解向氧化磷酸化的動(dòng)態(tài)改變。除此之外，TKT抑制劑（oxythiamine，docetaxel和doxorubicin）的各種組合能夠促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞死亡。更進(jìn)一步的研究結(jié)果表明oxythiamine處理會(huì)導(dǎo)致三陰性乳腺癌細(xì)胞內(nèi)α-KG水平的增加?？偟脕碚f，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的由TKT介導(dǎo)的α-KG信號(hào)途徑，能夠調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)生，有望成為提高乳腺癌治療效果的新方法。

【2】Cancer Res：新研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)前列腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的信號(hào)軸

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2992

雖然在癌癥發(fā)展的一些階段，前列腺癌已經(jīng)能夠在臨床上得到很好的控制，但是一旦癌細(xì)胞侵襲并轉(zhuǎn)移到其他遠(yuǎn)端器官，病人的生存就會(huì)受到嚴(yán)重威脅。因此深入理解癌細(xì)胞侵襲的病理學(xué)成因?qū)τ陂_發(fā)有效的靶向治療方法阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是非常必要的。

最近來自弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的研究人員基于生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析，預(yù)測(cè)黑色素瘤分化相關(guān)基因9（syntenin或SDCBP）與前列腺癌進(jìn)展存在相關(guān)性，并通過樣本分析和細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)相關(guān)性進(jìn)行了進(jìn)一步證明，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。在這項(xiàng)研究中，研究人員利用Gleason分級(jí)不同階段的前列腺癌病人組織樣本、正常前列腺組織、前列腺癌細(xì)胞系（具有不同的成瘤和轉(zhuǎn)移特性）、mda-9/syntenin變異細(xì)胞系（功能喪失和功能獲得）以及利用CRSPR/Cas9穩(wěn)定敲除MDA-9/syntenin的細(xì)胞證實(shí)了前列腺癌侵襲對(duì)MDA-9/syntenin的依賴性以及兩者之間的相關(guān)性。

研究人員發(fā)現(xiàn)在用胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（IGFBP-2）處理之后，MDA-9/syntenin能夠與胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）發(fā)生相互作用，能夠調(diào)節(jié)下游信號(hào)過程促進(jìn)STAT3磷酸化。這種激活能夠增強(qiáng)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，這兩個(gè)酶都對(duì)癌癥侵襲有正向調(diào)控作用。除此之外，MDA-9/syntenin還可以介導(dǎo)促血管生成因子的上調(diào)，包括IGFBP-2，IL-6，IL-8和VEGF-A，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移?？偟脕碚f，這項(xiàng)結(jié)果表明MDA-9/syntenin是前列腺癌轉(zhuǎn)移的正調(diào)控因子，靶向該分子或可開發(fā)出潛在治療方法抑制前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，也可能對(duì)其他癌癥的有治療效果。

【3】兩篇Science揭示來自淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞可成為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的來源

DOI:10.1126/science.aal3622

DOI:10.1126/science.aal3662

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省總醫(yī)院（MGH）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，來自轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（metastatic lymph node）的癌細(xì)胞能夠通過入侵淋巴結(jié)血管而逃逸到血液中，從而導(dǎo)致在身體其他部位產(chǎn)生轉(zhuǎn)移瘤（metastases）。他們的發(fā)現(xiàn)為淋巴結(jié)在癌癥擴(kuò)散中發(fā)揮作用的主張?jiān)黾恿俗C據(jù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月23日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice”。

論文通信作者、麻省總醫(yī)院放射腫瘤科斯蒂爾腫瘤生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Timothy Padera博士說，“當(dāng)癌細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散時(shí)，它們通常到達(dá)的第一個(gè)地方就是淋巴結(jié)，但是來自淋巴結(jié)的細(xì)胞擴(kuò)散到諸如肺部、肝臟、骨骼和大腦之類的器官中的能力一直存在著爭論。不過，擴(kuò)散到這些器官經(jīng)常是致命性的。我們直接證實(shí)首先擴(kuò)散到淋巴結(jié)的癌細(xì)胞能夠侵入散布在淋巴結(jié)中的血管而成為遠(yuǎn)處器官中的腫瘤生長的來源?！?/span>

為了研究來自淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞是否能夠擴(kuò)散到其他器官中，這些研究人員利用一種熒光蛋白對(duì)幾種不同類型的癌細(xì)胞---來自黑色素瘤和鱗狀細(xì)胞癌模式小鼠---進(jìn)行標(biāo)記，其中這種熒光蛋白當(dāng)接受特定光線照射時(shí)，它從發(fā)出綠色熒光轉(zhuǎn)化為發(fā)出紅色熒光。將這些經(jīng)過標(biāo)記的癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生原發(fā)性腫瘤，而且當(dāng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞從發(fā)出綠色熒光轉(zhuǎn)化為發(fā)出紅色熒光。在血液或身體其他地方發(fā)現(xiàn)的發(fā)出紅色熒光的癌細(xì)胞可能僅來自轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)而不是原發(fā)性腫瘤。

這些研究人員在這些小鼠的血液中檢測(cè)到發(fā)出紅色熒光的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，這表明癌細(xì)胞正從從轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)釋放出來。他們還在這些小鼠的肺部中發(fā)現(xiàn)了發(fā)出紅色熒光的癌細(xì)胞，從而支持這一假說：來自淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞能夠在肺部或其他器官中形成新的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞集落。在這項(xiàng)研究中，通過仔細(xì)研究這些小鼠的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，他們提出淋巴結(jié)內(nèi)的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞可能通過免疫細(xì)胞穿過淋巴結(jié)所需經(jīng)過的導(dǎo)管進(jìn)入血管。同樣地，在頭頸癌患者的淋巴結(jié)中，腫瘤細(xì)胞能夠在淋巴結(jié)血管中鑒定出。

在另一項(xiàng)發(fā)表在同期Science期刊上的論文標(biāo)題為“Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice”的研究中，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的D. Kerjaschki和奧地利科學(xué)技術(shù)學(xué)院的M. Sixt及其同事們通過將癌細(xì)胞微灌注到輸入淋巴管（afferent lymphatic vessel）中，將它們運(yùn)送到小鼠的淋巴結(jié)中。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞快速地浸潤淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)，侵入淋巴結(jié)血管，并且在無需胸導(dǎo)管的參與下導(dǎo)致肺部轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生。這些研究結(jié)果提示著在實(shí)驗(yàn)性小鼠模型中，淋巴結(jié)血管能夠作出癌細(xì)胞在全身擴(kuò)散的一種應(yīng)急通路。這種類型的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散是否發(fā)生在癌癥患者中發(fā)生還仍然有待確定。  Padera說，“如果這些數(shù)據(jù)在人類患者中得到證實(shí)，那么它們提示著一些淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能是致命性的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant metastases）的來源，因而需要明確地加以治療。確定淋巴結(jié)內(nèi)的癌細(xì)胞如何能夠侵入淋巴結(jié)血管的分子調(diào)節(jié)機(jī)制將能夠在治療上靶向這個(gè)過程。描述逃離淋巴結(jié)的細(xì)胞的分子譜可能鑒定出指示哪些淋巴結(jié)是危險(xiǎn)的并且需要得到明確的治療以治愈患者的標(biāo)志物?！?/span>

【4】Cancer Res：新研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移的旁分泌因子

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2316

Inhibin是TGFβ家族的一個(gè)異二聚體型配體由α和β兩個(gè)亞基組成，許多研究證實(shí)Inhibin在包括卵巢癌、前列腺癌、腎上腺癌、胃癌和胰腺癌等多種癌癥中存在表達(dá)升高，同時(shí)也有研究提示Inhibin可能參與前列腺癌的轉(zhuǎn)移，但是Inhibin在腫瘤中的功能還不清楚。除此之外，與其他已經(jīng)得到很好揭示的TGFβ家族成員不同，Inhibin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制目前仍沒有得到很好的研究。在最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上的一項(xiàng)研究中，來自美國南卡羅來納大學(xué)的研究人員對(duì)Inhibin在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用以及機(jī)制進(jìn)行了揭示。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Inhibin的α亞基與人類卵巢組織和異種移植模型的微血管密度有關(guān)，能夠預(yù)測(cè)多種癌癥的不良臨床結(jié)果。他們還發(fā)現(xiàn)Inhibin能夠調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的血管生成過程。雖然Inhibin對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)途徑?jīng)]有直接影響，但是研究結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞來源和重組Inhibin蛋白都能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞展現(xiàn)出很強(qiáng)的旁分泌效應(yīng)，觸發(fā)SMAD1/5激活和血管生成過程，這一結(jié)果在體外和體內(nèi)都得到證實(shí)。

研究還發(fā)現(xiàn)Inhibin誘導(dǎo)的血管生成能夠被抗Inhibin α抗體所阻止。由ALK1和endoglin組成的內(nèi)皮細(xì)胞特異性TGFβ受體復(fù)合體是Inhibin信號(hào)途徑中的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，這為解釋Inhibin介導(dǎo)的血管生成提供了一個(gè)分子機(jī)制。總得來說，該研究首次發(fā)現(xiàn)Inhibin在腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成方面的作用，并提供了一個(gè)抗體療法用于靶向抑制Inhibin。

【5】Cancer Res：遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)者發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)肝癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的新分子

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2061

許多研究已經(jīng)證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。盡管TGF-β調(diào)控許多細(xì)胞過程，但這些過程都相對(duì)簡單：TGFβ累配體與II型受體結(jié)合，進(jìn)而招募并磷酸化I型受體，I型受體再磷酸化SMAD蛋白,SMAD與coSMAD蛋白結(jié)合形成復(fù)合體作為轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核內(nèi)聚集調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)調(diào)控。

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用，然而該作用發(fā)揮的細(xì)胞和分子機(jī)制還沒有得到完全了解。在最近一項(xiàng)發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上的新研究中，來自遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的庹必光等人發(fā)現(xiàn)了在肝細(xì)胞癌中調(diào)節(jié)TGFβ信號(hào)通路的新分子復(fù)合體。

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白1（NCX1）以及經(jīng)典的瞬時(shí)受體電位通道6（TRPC6）在肝細(xì)胞癌中調(diào)節(jié)TGFβ信號(hào)通路方面發(fā)揮的作用進(jìn)行了研究。

首先，研究人員利用HepG2和Huh7細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGFβ能夠刺激細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，而且該作用通過NCX1和TRPC6實(shí)現(xiàn)，TGFβ刺激可以誘導(dǎo)TRPC6與NCX1形成分子復(fù)合體，將人肝細(xì)胞癌細(xì)胞注射到裸鼠體內(nèi)，TRPC6與NCX1形成的分子復(fù)合體既能夠介導(dǎo)Ca2+信號(hào)途徑又能夠調(diào)節(jié)TGFβ對(duì)遷移、侵襲和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)TGFβ能夠上調(diào)TRPC6和NCX1的表達(dá)，并且TRPC6/NCX1信號(hào)途徑和Smad信號(hào)途徑之間還存在正反饋調(diào)節(jié)關(guān)系。TRPC6和NCX1的表達(dá)在人肝細(xì)胞癌組織中也顯著增加，它們的表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌病人的進(jìn)展程度呈正相關(guān)關(guān)系。

總得來說，這些結(jié)果揭示了TRPC6/NCX1分子復(fù)合體在肝細(xì)胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程以及對(duì)TGFβ信號(hào)通路調(diào)控方面發(fā)揮的作用，提示TRPC6和NCX1或可成為治療肝細(xì)胞癌的新靶點(diǎn)。

【6】Nat Commun：癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的新機(jī)制：細(xì)胞極性

DOI:10.1038/s41467-018-03139-6

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自德國癌癥研究中心的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，不僅是遷移癌細(xì)胞的數(shù)量能夠決定癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這些轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞所具有的特性也能夠決定，對(duì)于循環(huán)的癌細(xì)胞入侵組織并且在機(jī)體的其它部位“定居”，其常常會(huì)表現(xiàn)出特定的細(xì)胞極性，相關(guān)研究結(jié)果或能不幫助研究人員更好地預(yù)測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)開發(fā)合適的療法來降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。

當(dāng)癌細(xì)胞從原始的腫瘤位點(diǎn)逃脫，通過淋巴系統(tǒng)和血液遷移到機(jī)體遠(yuǎn)端位點(diǎn)時(shí)就會(huì)形成轉(zhuǎn)移性的腫瘤組織，然而機(jī)體中循環(huán)癌細(xì)胞的數(shù)量或許并不是決定個(gè)體癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的唯一決定因素，某些患者常常會(huì)含有較高水平的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)其沒有或只有幾個(gè)轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，而對(duì)于其他遭受多種轉(zhuǎn)移的患者而言，在其體內(nèi)幾乎并不存在任何轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞。

研究者M(jìn)athias Heikenwalder表示，我們深入研究了遷移性癌細(xì)胞的特性，在人類癌細(xì)胞、攜帶不同類型癌癥的患者及小鼠機(jī)體中，我們發(fā)現(xiàn)，一小部分循環(huán)的癌細(xì)胞常常會(huì)表現(xiàn)出特殊的細(xì)胞極性；在顯微鏡下看起來細(xì)胞似乎有一種“鼻子”； 兩種細(xì)胞骨架蛋白：埃茲蛋白和merlin蛋白在細(xì)胞這種特殊結(jié)構(gòu)的形成過程中扮演著關(guān)鍵角色，此外，研究者還在人類腫瘤細(xì)胞系和小鼠機(jī)體中發(fā)現(xiàn)，自由循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量常常能夠展現(xiàn)出和癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)的特殊細(xì)胞極性。

研究者Anna Lorentzen說道，細(xì)胞所具有的這種特殊極性似乎能夠幫助游離的癌細(xì)胞從血管中進(jìn)入人類機(jī)體組織；如果攜帶有這種具有極性的“鼻子”結(jié)構(gòu)。細(xì)胞就能夠吸附到血管的內(nèi)皮層中，隨后磁極就會(huì)轉(zhuǎn)移到吸附位點(diǎn)的側(cè)面，同時(shí)腫瘤細(xì)胞還會(huì)通過組織內(nèi)部的內(nèi)皮層來進(jìn)行遷移。

隨后，研究人員利用細(xì)胞生物學(xué)的手段阻斷了循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的極性，在培養(yǎng)皿和小鼠機(jī)體中，這些被操控的細(xì)胞就無法有效吸附到內(nèi)皮細(xì)胞上了，基于本文研究發(fā)現(xiàn)，研究者不僅發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移性位點(diǎn)形成的新型機(jī)制，未來研究人員或許還能夠更加有效地預(yù)測(cè)癌癥患者機(jī)體發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能幫助開發(fā)新型策略來降低癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)或有效治療癌癥的新型療法。

【7】Genes & Development：揭示p53突變促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移新機(jī)制

DOI:10.1101/gad.309062.117

p53是人類癌癥中最常見的突變基因。突變除了會(huì)抑制p53的抑癌功能之外，還會(huì)賦予p53促癌的功能。除了這些改變之外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了多種少見的自然發(fā)生的遺傳突變，也叫作多態(tài)性。這些突變也可以顯著影響p53的功能，但是他們對(duì)于突變p53功能的影響還沒有被完全揭示。

Wistar研究所分子和細(xì)胞腫瘤學(xué)項(xiàng)目主任、該研究通訊作者M(jìn)aureen Murphy教授評(píng)估了這些突變中一個(gè)叫做Pro72Arg的突變對(duì)p53突變促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的影響。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)這種p53突變和線粒體代謝有關(guān)。” Murphy說道?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)這個(gè)突變與p53突變癌癥的轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)有關(guān)，這也與臨床上攜帶p53突變的癌癥病人預(yù)后更差相呼應(yīng)，為這類病人的治療和預(yù)后提供了重要信息?！?/span>

Murphy實(shí)驗(yàn)室成功獲得了一種基因修飾的細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)腫瘤相關(guān)的p53突變以及Pro72Arg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這個(gè)變異細(xì)胞株遷移能力更強(qiáng)，在體內(nèi)外肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移模型中侵襲和轉(zhuǎn)移能力也更強(qiáng)。

研究人員使用了一種全基因組分析的方法，在攜帶或者不攜帶Pro72Arg的情況下研究了轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)的機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)突變的p53會(huì)結(jié)合PGC-1蛋白，這是一個(gè)線粒體代謝的主要調(diào)節(jié)因子。此外，表達(dá)Pro72Arg的突變細(xì)胞中p53和PGC-1的結(jié)合能力降低，從而增強(qiáng)PGC-1的功能，最終增強(qiáng)了線粒體功能。

“我們的結(jié)果與幾項(xiàng)指出線粒體是不同腫瘤轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素的文章結(jié)果相吻合。”該研究第一作者、Murphy實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Subhasree Basu博士說道。

通過對(duì)乳腺癌病人癌癥組織的基因表達(dá)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)高活性的PGC-1與Pro72Arg突變的存在相關(guān)。更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶這種突變及p53突變的病人生存率更低。

“我們第一次評(píng)估了Pro72Arg突變對(duì)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的影響?！?Murphy補(bǔ)充道。“我們的結(jié)果表明這種多態(tài)性影響癌癥代謝，這表明采用抑制線粒體代謝的藥物治療攜帶Pro72Arg突變的病人可能更有效。我們下一步的計(jì)劃是使用這些信息探索我們的猜想?！?/span>

【8】JCI：新研究找到乳腺癌轉(zhuǎn)移途徑！

DOI: 10.1172/JCI96149

乳腺癌可以根據(jù)某些特殊的模式轉(zhuǎn)移到其他器官，這是一項(xiàng)由瑞典卡羅林斯卡研究所、瑞典皇家理工學(xué)院（KTH）和芬蘭赫爾辛基大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)的，他們通過研究癌細(xì)胞DNA對(duì)病人乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑進(jìn)行了總結(jié)。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上。

乳腺癌是瑞典最常見的癌癥。瑞典每年有幾乎2000人死于乳腺癌。當(dāng)乳腺癌轉(zhuǎn)移到其他器官（如骨骼、大腦和肝臟）時(shí)，就意味著死亡的來臨。

腋窩淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移灶是乳腺癌轉(zhuǎn)移至其他器官的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。此前未知的是是否這些轉(zhuǎn)移灶進(jìn)一步將癌癥轉(zhuǎn)移至其他器官以及癌細(xì)胞采用哪種途徑轉(zhuǎn)移。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員研究了20個(gè)病人的乳腺癌組織、腋窩淋巴結(jié)及其他器官的轉(zhuǎn)移灶中癌組織的DNA。通過一種叫做下一代測(cè)序的新技術(shù)，研究人員繪制了乳腺中的癌細(xì)胞和其他器官的轉(zhuǎn)移灶的關(guān)系。這使他們找到了癌癥轉(zhuǎn)移的途徑。

這項(xiàng)研究表明癌細(xì)胞從乳腺癌組織中轉(zhuǎn)移到腋窩淋巴結(jié)以及其他器官。下一步的轉(zhuǎn)移灶通常從這些器官中轉(zhuǎn)移。

“我們最重要的發(fā)現(xiàn)是腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶似乎并不會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到其他器官，因此盡管這些轉(zhuǎn)移灶可以展現(xiàn)出癌癥的惡性程度，但是并不是它們引起了轉(zhuǎn)移?！?Johan Hartman說道。他是卡羅林斯卡研究所腫瘤病理系副教授，也是該研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一。

他們還發(fā)現(xiàn)某些情況下乳腺癌中的癌細(xì)胞會(huì)同時(shí)在不同的器官形成轉(zhuǎn)移灶。研究人員還揭示了乳腺癌的不同區(qū)域會(huì)引起身體特定的組織形成轉(zhuǎn)移灶。

總之這些數(shù)據(jù)可以幫助醫(yī)生決定何時(shí)、何處以及取多少組織用于確定腫瘤的惡性程度以及最佳的治療方案。

“這項(xiàng)研究也驗(yàn)證了早期證明癌癥治療需要個(gè)性化的研究。我們希望這將在未來為轉(zhuǎn)移性癌癥的治療做出貢獻(xiàn)?！?Johan Hartman說道。

【9】Nature：胰腺癌研究重大發(fā)現(xiàn)！基因復(fù)制或能解釋胰腺癌的侵襲性和轉(zhuǎn)移性

DOI:10.1038/nature25459

胰腺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的一種癌癥，遺傳改變或能解釋胰腺癌為何極具侵襲性，而且胰腺癌的早期轉(zhuǎn)移常常并不會(huì)被察覺到，近日刊登在國際著名雜志Nature上的一篇研究報(bào)告中，來自慕尼黑工業(yè)大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥進(jìn)化過程中所發(fā)生的特異性地基因擴(kuò)增或許就能夠解釋胰腺癌的這些特性，相關(guān)研究獲能幫助研究人員理解胰腺癌發(fā)生的基本原理。

截止到目前為止，研究人員并不清楚胰腺癌多種特性之間的關(guān)聯(lián)、比如侵襲性、基因組突變等，此外，相比其它類型癌癥而言，胰腺癌的轉(zhuǎn)移速度往往非常之快，因此研究人員也并不清楚該疾病所發(fā)生的遺傳性原因。這項(xiàng)研究中，研究人員就對(duì)此進(jìn)行了深入研究，利用胰腺癌小鼠模型進(jìn)行研究，研究者詳細(xì)闡明了腫瘤發(fā)育過程所涉及的分子通路，同時(shí)也理解了胰腺癌特性產(chǎn)生的機(jī)制。文章中，研究人員對(duì)小鼠機(jī)體KRAS基因的一個(gè)拷貝進(jìn)行了突變，該基因在細(xì)胞增殖過程中扮演重要作用，而且其在90%的人類胰腺癌中都處于活性狀態(tài)，這種基因常常被稱之為癌基因，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使在癌癥的早期階段突變的基因仍然會(huì)發(fā)生復(fù)制，而且在沒有加倍復(fù)制突變KRAS的腫瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)其它癌癥基因或許會(huì)進(jìn)行復(fù)制。研究者Sebastian Muller說道，由于存在額外的基因拷貝，因此細(xì)胞常常會(huì)放大生長信號(hào)，目前研究人員并未考慮過腫瘤發(fā)生期間劑量放大的模型，當(dāng)突變的KRAS拷貝數(shù)量發(fā)生增加時(shí)，腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力同樣都會(huì)增加。

正常情況下，健康細(xì)胞擁有自身的保護(hù)性機(jī)制來抑制突變發(fā)生積累，因此細(xì)胞到底是如何產(chǎn)生這種劑量放大效應(yīng)的呢？研究者指出，小鼠模型能夠幫助我們?cè)诜肿铀较掠^察并且實(shí)驗(yàn)性地回顧癌癥發(fā)生的復(fù)雜過程，即從健康細(xì)胞到癌癥前體、再到惡性腫瘤，最后擴(kuò)散到其它器官中等。當(dāng)KRAS突變被誘導(dǎo)后，我們所熟知的腫瘤抑制基因的突變也會(huì)發(fā)生，健康的細(xì)胞中擁有一系列諸如這樣的保護(hù)性基因來抑制癌癥發(fā)生，研究者發(fā)現(xiàn)，突變的KRAS基因或其它癌癥基因會(huì)被放大，而這依賴于腫瘤抑制基因是否會(huì)被影響，以及其功能被損傷的程度。

僅當(dāng)細(xì)胞嵌入的保護(hù)性機(jī)制被關(guān)閉后，劑量放大效應(yīng)才會(huì)在腫瘤最終形成時(shí)發(fā)生，細(xì)胞所遵循的途徑，以及哪些基因參與其中在很大程度上決定了胰腺腫瘤的特征。這項(xiàng)研究中，研究人員所提出的劑量放大模型首次能夠幫其鑒別遺傳性模式，從而來解釋腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性；最后研究者Roland Rad表示，我們的研究發(fā)現(xiàn)或許能夠提示腫瘤發(fā)展的一個(gè)基本原則，同時(shí)該原則在其它癌癥發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色，目前研究人員正在研究探索癌癥生物學(xué)中的新觀點(diǎn)，同時(shí)他們也希望能夠開發(fā)出治療胰腺癌等其它癌癥的新型治療策略。

【10】PLOS Genet：轉(zhuǎn)移階段激活的基因在腫瘤早期也發(fā)揮作用

DOI: 10.1371/journal.pgen.1007167

癌癥研究中存在一個(gè)趨勢(shì)，就是把導(dǎo)致癌癥發(fā)展的基因和導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的基因分開，并分開研究這兩個(gè)過程，因?yàn)檫@兩個(gè)過程需要的細(xì)胞功能差異巨大。但是由巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB）的Jordi Casanova領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移過程中激活的基因也能夠啟動(dòng)最初的癌癥發(fā)展，同時(shí)他們還探索了其中涉及的分子機(jī)制。這項(xiàng)研究使用了黑腹果蠅作為模型，相關(guān)研究成果于本周發(fā)表在《PloS Genetics》上。

“這些結(jié)果鞏固了癌癥研究領(lǐng)域已經(jīng)提出的一些概念?！?Jordi Casanova說道，他是果蠅形態(tài)和發(fā)育實(shí)驗(yàn)室主任及CSIC教授。他補(bǔ)充道：“那就是相同的基因促進(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，因此一些癌癥從一開始就具有轉(zhuǎn)移能力?！?/span>

這項(xiàng)研究基于一些臨床現(xiàn)象，那就是良性腫瘤或者轉(zhuǎn)移前期的腫瘤也表達(dá)一些腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因?！斑@種重疊使我們產(chǎn)生了疑問：是否所謂的上皮間充質(zhì)因子也在腫瘤起始階段發(fā)揮作用？而上皮間充質(zhì)因子可以激活與細(xì)胞遷移相關(guān)的基因，通常在胚胎發(fā)育及癌癥轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)?！碧貏e是GATQA基因在結(jié)直腸癌病人的肝轉(zhuǎn)移灶以及其他幾種癌癥（如乳腺、卵巢、胰腺、直腸）中過表達(dá)。Jordi Casanova的團(tuán)隊(duì)測(cè)試了不同的基因，發(fā)現(xiàn)果蠅體內(nèi)的Serpent（相當(dāng)于人體的GATA基因）過表達(dá)就足以促進(jìn)腫瘤生長。就這個(gè)過程而言，這個(gè)基因?qū)е鲁岚蜻^度生長，改變了其組織結(jié)構(gòu)并激活了一系列基因突變以促使腫瘤開始生長。

研究人員在黑腹果蠅身上完成的，而黑腹果蠅是一種常用的上皮腫瘤模型?！霸诠壣砩线M(jìn)行的研究再一次加深了我們對(duì)涉及腫瘤和轉(zhuǎn)移的基因行為的了解，這將在未來幫助癌癥研究人員進(jìn)一步研究?！笨茖W(xué)家們說道。