資料和方法

一、研究對象

連續(xù)收集2011年11月30日至2020年12月28日在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的11例LC患者的臨床與多模態(tài)影像學(xué)資料。臨床一般資料包括患者年齡、性別、主要臨床表現(xiàn)（包括起病情況、認知功能、步態(tài)、行為及人格改變等），腦脊液檢查包括細胞數(shù)、蛋白、糖含量及氯化物以及最終病理結(jié)果與治療情況。影像學(xué)資料主要包括CT、MRI常規(guī)平掃及增強掃描、DWI、氫質(zhì)子磁共振波譜（¹H-MRS）、氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像-X線計算機斷層成像（¹⁸F-FDG-PET/CT）。LC基于以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)證實存在大腦白質(zhì)彌漫性病變，增強掃描不強化或強化不明顯，多模態(tài)影像學(xué)及臨床資料完整；（2）所有患者的病理結(jié)果經(jīng)2位神經(jīng)病理學(xué)醫(yī)師根據(jù)蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)確診為淋巴瘤，并排除患有系統(tǒng)性淋巴瘤和血管內(nèi)淋巴瘤。本研究為回顧性病例系列研究，所有患者均對本研究知情同意。

由于本研究為臨床病例的回顧性分析總結(jié)，不涉及患者安全與隱私，故未提交醫(yī)院倫理委員會審批。

二、檢查方法

CT檢查使用西門子128排螺旋CT機，CT掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流200 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，螺距0.5，準(zhǔn)直器16×0.625；增強掃描采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入碘海醇對比劑（300 mgI/ml）60~100 ml，注射速率3 ml/s，患者仰臥位，頭先進。MRI檢查設(shè)備為荷蘭Philips Achieva 3.0 T超導(dǎo)型高場強MR掃描儀，頭頸聯(lián)合相控陣8通道線圈。MRI平掃常規(guī)序列包括軸面自旋回波序列T₁WI、軸面和矢狀面快速自旋回波序列T₂WI、軸面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列；軸面DWI序列，b=1 000 s/mm ²；增強掃描對比劑為釓噴酸葡胺注射液，劑量0.1 mmol/kg，經(jīng)肘靜脈注射，增強序列包括軸面、冠狀面及矢狀面T₁WI。¹H-MRS采用長回波時間（135 ms）的多體素點解析波譜序列，分析的代謝物包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸、脂質(zhì)和乳酸，通過半定量分析（峰的高度和峰下面積）反映代謝物含量的多少。PET/CT采用Philips Gemini TOF 64型PET/CT儀顯像，患者檢查前禁食6 h以上，空腹血糖控制在4.0~8.0 mmol/L，按照患者體重靜脈注射¹⁸F-FDG（3.70~5.55 MBq/kg），平靜休息60 min后行CT和PET全身顯像。11例患者行頭顱CT與MRI平掃及增強掃描、DWI檢查，5例行¹H-MRS檢查，3例行PET/CT檢查。

三、圖像分析

由2名具備高級職稱的神經(jīng)放射醫(yī)師用雙盲法評價圖像，存在意見分歧時以協(xié)商一致的方式解決。主要記錄：病灶的位置與范圍、密度與信號、增強程度、DWI信號和相應(yīng)的表觀彌散系數(shù)（ADC）圖表現(xiàn)，¹H-MRS中病變區(qū)NAA峰、肌酸峰、Cho峰的變化以及是否出現(xiàn)脂質(zhì)峰，PET/CT病灶區(qū)的攝取情況及最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）。病灶的分布分為深部腦白質(zhì)、皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)及丘腦區(qū)、幕下小腦和腦干。擴散受限的標(biāo)準(zhǔn)為DWI上高信號及相應(yīng)ADC圖上低信號。

結(jié)果

一、臨床資料

在本研究中的11例LC患者中，男性7例，女性4例，年齡為28~62歲，中位年齡56歲。臨床表現(xiàn)為快速進展的認知功能障礙（8/11）、步態(tài)不穩(wěn)（9/11）、行為異常及人格改變（5/11）、頭痛（3/11）。腦脊液檢查細胞數(shù)增多（8/10）、蛋白升高（8/10）、糖含量降低（2/10）、氯化物降低（4/10），詳見表1。本組LC患者中有5例曾被誤診為炎性病變，3例被誤診為代謝性或中毒性病變，3例被誤診為彌漫型膠質(zhì)瘤。5例因診斷為炎性脫髓鞘疾病或病毒性腦炎行大劑量激素沖擊治療后短期明顯好轉(zhuǎn)，但隨后病情反復(fù)且進行性加重。

二、影像學(xué)表現(xiàn)（表2）

1.病變部位：11例患者均有雙側(cè)大腦半球深部腦白質(zhì)彌漫病變（圖1, 2, 3），同時累及腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)者8例、基底節(jié)區(qū)7例、丘腦5例、小腦6例及腦干6例，病變早期多局限、不對稱，隨著疾病進展病變增多、范圍增大（圖2F~H），沿著皮質(zhì)脊髓束上下浸潤（圖1F，圖2G）；皮質(zhì)醇短期治療后病灶減少、縮小（圖2E），但反復(fù)且進行性加重（圖2F~H）。本組中有6例患者行脊髓檢查，其中1例（1/6）出現(xiàn)頸髓及胸髓浸潤（圖2H）。

圖1  患者男性，78歲，反應(yīng)遲鈍1年，右肢體乏力1個月，行為異常10 d。診斷為腦T細胞淋巴瘤病。CT平掃（A）示雙側(cè)大腦半球（深部白質(zhì)為主）及基底節(jié)區(qū)基本對稱、彌漫分布斑片及大片狀等、稍高或稍低密度影，呈稍長T₁（B）、稍長T₂（C、D）信號為主，T₂WI/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上顯示病變較CT更多更清晰；彌散加權(quán)成像（E）上病灶大部分呈不均勻明顯擴散受限，T₁WI增強掃描（F）出現(xiàn)斑片狀、結(jié)節(jié)狀明顯強化，病變沿皮質(zhì)脊髓束蔓延向下達腦橋（箭頭）；氫質(zhì)子磁共振波譜（G）示右額葉病灶區(qū)膽堿復(fù)合物峰明顯增高（紅箭頭），N-乙酰天冬氨酸峰下降（黃箭頭），并見脂質(zhì)峰（白箭頭）；病理腦活組織檢查標(biāo)本（H）顯示小到中等大小的淋巴細胞樣細胞（箭頭）呈結(jié)節(jié)狀或彌漫浸潤生長（HE染色 ×100，箭頭），免疫組織化學(xué)染色（I）顯示非典型細胞CD₃陽性（EnVision法 ×100，箭頭）

Figure 1  A 78-year-old male, presenting slow reaction for one year with right limb weakness for one month and abnormal behavior for 10 days

圖2  患者男性，45歲，記憶力下降、乏力、嗜睡、反應(yīng)遲鈍4個月，加重10 d。診斷為彌漫性T細胞腦淋巴瘤病。磁共振成像首次檢查（A~D）示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀稍長T₁（A）、稍長T₂信號（B），彌散加權(quán)成像（DWI）未見擴散受限（C），T₁WI增強未見強化（D）。皮質(zhì)醇治療1個月后復(fù)查液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）示原雙側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀異常信號較前減?。‥）。2個月后復(fù)發(fā)復(fù)查（F~K）T₂WI/FLAIR（F、G）示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀稍高信號較前增多，雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、放射冠區(qū)、胼胝體及雙側(cè)小腦半球新發(fā)類似病灶（F），沿皮質(zhì)脊髓束向下浸潤大腦腳及腦橋（G），矢狀位T₂WI示頸髓及上胸髓新發(fā)類似病灶（H），DWI上病變呈等或稍高信號（I），相應(yīng)表觀彌散系數(shù)圖稍高信號（J），T₁WI增強掃描示上述病灶呈斑片狀、結(jié)節(jié)狀明顯強化（K）；氫質(zhì)子磁共振波譜示右側(cè)放射冠病灶區(qū)病變膽堿復(fù)合物峰明顯增高伴N-乙酰天冬氨酸峰明顯下降，可見高大脂質(zhì)峰（箭頭）

Figure 2  A 45-year-old male patient with memory loss, fatigue, drowsiness, and slowness of reaction for four months and 10 days of worsening

圖3  患者男性，56歲，反復(fù)發(fā)熱3個月，認知及記憶力下降5 d。診斷為彌漫性大B細胞腦淋巴瘤病。磁共振成像T₂WI/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列示雙側(cè)大腦半球深部、側(cè)腦室旁白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)不規(guī)則斑片狀稍高信號灶（A）；CT平掃示左枕葉病灶呈稍低密度，余大部分病灶呈等密度（B）；正電子發(fā)射斷層成像-X線計算機斷層成像顯示部分病灶氟代脫氧葡萄糖輕度濃聚/高攝?。–）；病理腦標(biāo)本（D）顯示大到中等大小的淋巴細胞樣細胞沿白質(zhì)束彌漫性浸潤，未形成腫塊，可見免疫母細胞（黑箭頭）和中央母細胞（白箭頭；HE染色 ×100）；免疫組織化學(xué)染色顯示非典型細胞CD₂₀陽性（E；EnVision法 ×100，箭頭）

Figure 3  A 56-year-old male, demonstrating recurrent fever for three months with cognitive and memory decline for five days

2.CT與MRI平掃：11例LC患者的病灶CT平掃表現(xiàn)為稍高、等或稍低密度影（圖1A，圖3B）；MRI呈稍長T₁、稍長T₂信號（圖1B、C，圖2A、B），信號多不均勻，F(xiàn)LAIR呈稍高信號，T₂WI/FLAIR像顯示病變最佳（圖1C、D，圖2F~H，圖3A），較CT平掃顯示病灶更多，發(fā)現(xiàn)CT平掃漏診等密度病灶4例（4/11）。隨著疾病進展病變增多、范圍增大，部分可出現(xiàn)占位效應(yīng)（圖2）。

3. CT與MRI增強表現(xiàn)：本組中有6例（6/11）患者初診CT與MRI增強掃描顯示早期病灶無明顯強化（圖2D），余5例患者以及CT與MRI復(fù)查隨診病例（6例）病變出現(xiàn)不均勻斑點、斑片狀、結(jié)節(jié)或團塊狀明顯強化（圖2K，圖3C）。

4.DWI及¹H-MRS表現(xiàn)：11例LC患者均行DWI掃描，9例首診擴散不受限，DWI呈等信號或稍高信號（圖2C、2I），ADC圖呈等或高信號（圖2J），2例首診及隨訪逐漸出現(xiàn)擴散受限高信號（圖1E，圖2J）伴ADC圖信號減低。5例行¹H-MRS檢查顯示病變區(qū)不同程度Cho峰升高伴NAA峰下降（5/5；圖1G，圖2L），其中3例出現(xiàn)脂質(zhì)峰（圖1G，圖2L）。

5.PET/CT表現(xiàn)：本組3例患者行¹⁸F-FDG-PET/CT檢查，2例顯示病灶呈稍高攝取（圖3C）、SUVmax平均值約9.6，1例病灶代謝未見增高。

三、病理結(jié)果

在11例LC患者中，8例為彌漫性大B細胞淋巴瘤（圖3D、E），3例為T細胞淋巴瘤（圖1H、I）。病理表現(xiàn)：大-中或小-中等大小的淋巴樣細胞彌漫性浸潤性生長，瘤細胞核小而圓且深染，核分裂象多見，可見免疫母細胞及中心母細胞（圖1H，圖3D）；免疫組織化學(xué)：腫瘤細胞表達CD₂₀⁺（圖3E）或CD₃⁺（圖1I），膠質(zhì)纖維酸性蛋白均呈陰性，增殖指數(shù) Ki-67>80+者占6例（6/8）。

討論

一、臨床與病理特點

LC為淋巴瘤細胞圍繞血管彌漫浸潤腦組織而不形成明顯腫塊，多為大B細胞淋巴瘤^{［5，7, 8, 9, 10］}，本組資料中有8例（8/11）為大B細胞淋巴瘤。本組LC患者中以男性多見（7/11），中位年齡為56歲，臨床表現(xiàn)多為進行性的認知功能障礙、步態(tài)不穩(wěn)及行為異常，呈亞急性起病，與既往文獻報道相似^{［1，5, 6, 7, 8, 9, 10］}，而常見于其他腦腫瘤的持續(xù)性頭痛、癲癇發(fā)作、惡心或嘔吐等臨床表現(xiàn)相對較少見，可能與早期腫瘤細胞彌漫稀疏浸潤而較少形成明顯腫塊、無明顯高顱壓有關(guān)；腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)細胞數(shù)增多、蛋白升高與文獻報道^{［7，10, 11］}相符。本組病例及既往研究報道顯示LC的臨床表現(xiàn)與臨床常見的感染、炎癥、中毒或大腦膠質(zhì)瘤病表現(xiàn)相似而易被誤診^{［7，10，12］}，且大劑量激素沖擊治療短期明顯好轉(zhuǎn)易誤導(dǎo)臨床，尤其以認知障礙和性格變化起病者易被誤診為癡呆或抑郁癥而延誤診治及進一步的影像學(xué)檢查^{［1，8, 9］}。因此，當(dāng)患者表現(xiàn)為行為學(xué)異常、認知功能下降和步態(tài)異常，腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)細胞數(shù)增多、蛋白升高、糖含量及氯化物降低時，臨床醫(yī)生要意識到LC的可能，進一步完善頭顱MRI檢查有助于患者早期行穿刺活檢而達到早期診斷。本組僅2例患者有免疫缺陷病史，說明腦淋巴瘤的發(fā)生可能與個體的免疫狀態(tài)無關(guān)，與先天性免疫功能缺陷、器官移植及免疫力下降相關(guān)的PCNSL不同。

二、多模態(tài)影像學(xué)

1.部位：本組LC全部累及雙側(cè)大腦半球深部腦白質(zhì)，可同時累及腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦及腦干，病變早期多局限、不對稱，隨著疾病進展病變逐漸增多、增大，趨向雙側(cè)對稱。本組有1例患者出現(xiàn)頸髓及胸髓浸潤，與既往文獻報道^{［13, 14, 15］}部分相似。有研究結(jié)果提示腫瘤細胞有沿皮質(zhì)脊髓束向上、向下擴散的趨勢^{［15, 16］}。淋巴瘤細胞向大腦和脊髓浸潤的發(fā)生可能較既往研究考慮的更為常見，但卻極易忽視尤其以脊髓病變首診時易導(dǎo)致誤診^［17］。LC的病變分布與發(fā)展特點符合淋巴瘤病的生物學(xué)特性^［12］及全腦性疾病的理論^{［2，13, 14］}，提示短期影像學(xué)動態(tài)隨診對本病診斷的重要性。

2.CT與MRI平掃：多表現(xiàn)為等或稍低密度，T₁WI上呈稍低信號，T₂WI上呈稍高信號，密度與信號多不均勻，早期未見明顯結(jié)節(jié)或腫塊，上述表現(xiàn)與淋巴瘤細胞浸潤腦組織程度、細胞密度及腦水腫有關(guān)；T₂WI/FLAIR顯示病變最佳，較CT平掃顯示病灶更精確，能發(fā)現(xiàn)CT平掃的漏診病例，本組病例中早期CT檢查漏診4例（4/11），提示MRI比CT具有更高分辨力。

3.增強表現(xiàn)：本組病例病灶早期多無強化，隨診發(fā)現(xiàn)病變范圍在進展的同時出現(xiàn)不均勻斑點、斑片狀強化，強化方式從早期的不強化到出現(xiàn)強化，從斑點狀、斑片狀輕度強化發(fā)展成結(jié)節(jié)或團塊狀明顯強化，與既往文獻報道類似^{［7，11，14，18］}。該表現(xiàn)與淋巴瘤細胞圍繞血管彌漫浸潤腦組織且進行性發(fā)展的病理學(xué)特點有關(guān)，即早期血腦屏障保持完整或沒有出現(xiàn)明顯的破壞，因此無強化或強化不明顯，隨著病變進展出現(xiàn)血腦屏障不同程度的破壞而引起強化程度不斷增加，以及淋巴瘤細胞沿著白質(zhì)纖維束蔓延進展而出現(xiàn)病變不斷增多、范圍增大。本組早期無強化病例經(jīng)隨診發(fā)現(xiàn)5例出現(xiàn)強化，均被誤診為腦炎，類固醇治療后患者癥狀得到改善極易誤導(dǎo)臨床，組織病理學(xué)檢查顯示腫瘤細胞浸潤，小圓形淋巴細胞破壞微血管，支持血腦屏障破壞與出現(xiàn)影像強化的一致性；隨診發(fā)現(xiàn)4例出現(xiàn)了明顯強化的結(jié)節(jié)及團塊，是否提示LC晚期可能形成明顯強化結(jié)節(jié)或腫塊，尚未見相關(guān)文獻報道，值得我們進一步擴大樣本進行分析總結(jié)?；仡櫺苑治鏊袕娀±徑X膜及室管膜均未見異常強化，與炎性病變不符，此征象有助于LC與炎性病變相鑒別。

4.DWI與¹H-MRS表現(xiàn)：本組大部分病例首診DWI呈擴散不受限，表現(xiàn)為等或稍高信號與ADC圖高信號，隨訪觀察逐漸出現(xiàn)擴散受限高信號，與病變區(qū)的腫瘤細胞不斷進展浸潤、細胞密度增加導(dǎo)致細胞外間隙變窄相關(guān)，符合其生物學(xué)特征；2例首診DWI擴散受限的病例病史長、病變范圍廣，推測其處于病變偏晚期，與既往文獻報道存在差異^{［3，7，9］}。本組病例中有5例行¹H-MRS檢查顯示病變區(qū)呈不同程度的Cho峰升高伴NAA峰下降，且隨診呈進展性，其中3例出現(xiàn)脂質(zhì)峰。此征象有助于與非腫瘤性病變?nèi)缪装Y鑒別，但該表現(xiàn)類似腦膠質(zhì)瘤病及轉(zhuǎn)移瘤。有研究提示脂質(zhì)峰有助于上述腫瘤之間的鑒別^［14］，但敏感度較低，多出現(xiàn)在LC病變的中晚期，符合淋巴瘤病為進行性發(fā)展的惡性生物學(xué)行為，但此征象仍難以與彌漫型膠質(zhì)瘤相鑒別。

5.¹⁸F-FDG-PET/CT表現(xiàn)：本組3例患者行¹⁸F-FDG-PET/CT檢查，其中2例病灶呈稍高攝取，與既往文獻報道^［12］存在差異。相比于未攝取的1例患者，其病史相對較長，提示病變區(qū)腫瘤細胞浸潤較明顯、腫瘤細胞密度增大、代謝增高，而早期病變腫瘤細胞浸潤相對稀疏，故代謝未見明顯增高，與LC具有進行性發(fā)展的病理特點有關(guān)。早期PET/CT陰性與非腫瘤性病變?nèi)缪装Y鑒別困難，晚期高攝取與惡性腫瘤性病變鑒別困難，其診斷價值需密切結(jié)合常規(guī)CT、MRI進行評估。目前針對LC相關(guān)PET/CT表現(xiàn)特點的研究較少，特征性表現(xiàn)有待于更大樣本的研究總結(jié)。

三、誤診分析

LC的臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)及激素治療效果與炎性脫髓鞘病變相似，與常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中毒性腦病、代謝性腦病、彌漫型膠質(zhì)瘤、皮質(zhì)下動脈硬化性腦病等臨床與影像學(xué)表現(xiàn)存在重疊^{［1，10，12］}，故LC易被誤診。LC在臨床相對少見，文獻報道不多，認識不足是臨床誤診的主要原因；其次，由于皮質(zhì)類固醇能引起淋巴瘤細胞凋亡而導(dǎo)致短期內(nèi)淋巴瘤消失的現(xiàn)象^{［5，19］}，因此本病經(jīng)大劑量激素治療后可好轉(zhuǎn)，也可能誤導(dǎo)臨床，此期間活檢取材很可能出現(xiàn)假陰性。此外，本組病例鏡下同時可發(fā)現(xiàn)較多反應(yīng)性小淋巴細胞和巨噬細胞，故導(dǎo)致其與血管炎及病毒性腦炎鑒別困難；另外，對于LC多發(fā)、彌漫性病變或治療后病變，CT引導(dǎo)下立體定向活檢術(shù)的CT導(dǎo)引手段存在不足，如CT平掃無法有效區(qū)分活性腫瘤區(qū)與壞死水腫區(qū)，因此存在穿刺部位不精準(zhǔn)，加上有限的穿刺標(biāo)本，是導(dǎo)致病理檢查存在假陰性的主要原因?；仡櫺苑治霰窘M2例LC患者首次CT導(dǎo)引下三維立體定向穿刺點位于實性腫瘤的邊緣水腫區(qū)而導(dǎo)致漏診，對于類似腦內(nèi)彌漫性病變的穿刺活檢，建議在增強CT掃描導(dǎo)引下進行，或結(jié)合MRI圖像或在MRI導(dǎo)引下進行活檢，對于有創(chuàng)精準(zhǔn)穿刺、降低或避免活檢假陰性而誤導(dǎo)臨床診治、增加臨床與患者負擔(dān)等意義重大^［19］。

綜上所述，LC具有一定的多模態(tài)影像學(xué)特點，漏誤診的主要原因是臨床認識不足，穿刺導(dǎo)引手段、部位與時機把握不準(zhǔn)為次要原因。筆者認為，臨床亞急性起病，表現(xiàn)為進行性人格改變和認知障礙/癡呆，影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球深部白質(zhì)彌漫性病變（有沿皮質(zhì)脊髓束浸潤整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)傾向）、無強化或輕度非腫塊樣強化、擴散不受限或不明顯、NAA/肌酸+Cho下降伴脂質(zhì)峰，應(yīng)考慮LC可能。臨床及影像科醫(yī)生及時識別上述征象尤為重要，MRI或CT增強引導(dǎo)下立體定向活檢術(shù)為LC患者早期確診的首選^［19］，同時應(yīng)避免皮質(zhì)類固醇治療后穿刺活檢。本研究樣本量有限，目前LC的研究主要來源于個案報道，其相關(guān)臨床與多模態(tài)影像特點有待于更大樣本的分析總結(jié)。