1999年Bakshi等[1]報(bào)道1例進(jìn)行性認(rèn)知障礙的病例，神經(jīng)病理顯示淋巴瘤細(xì)胞在白質(zhì)和灰質(zhì)廣泛分布，后命名為'大腦淋巴瘤病(lymphomatosis cerebri)'。大腦淋巴瘤病報(bào)道較少，目前全球的病例報(bào)道不超過(guò)30例。國(guó)內(nèi)王雅杰等[2]曾綜述該病，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)病例報(bào)道。我們現(xiàn)報(bào)道1例大腦淋巴瘤病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和病理結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
患者女性，53歲，工人，初中學(xué)歷。因'進(jìn)行性記憶力下降半年，意識(shí)不清2 d'于2015年1月19日入山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊甙肽昵俺霈F(xiàn)不愛(ài)講話(huà)，記憶力下降，睡眠增加，走路不穩(wěn)。癥狀進(jìn)行性加重。漸不能說(shuō)出親屬姓名，終日昏沉思睡。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑'一氧化碳中毒'行高壓氧治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2 d前出現(xiàn)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，小便失禁。四肢可見(jiàn)不自主活動(dòng)。無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)抽搐，無(wú)嘔吐。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診行頭顱MRI顯示雙側(cè)腦白質(zhì)彌漫性病變。給予甲潑尼龍1 g/d×3 d，并再行高壓氧治療。病情仍無(wú)明顯變化，遂以'腦白質(zhì)病變'轉(zhuǎn)入我院。自發(fā)病以來(lái)，體重?zé)o明顯變化。既往體健，無(wú)毒物接觸史。無(wú)外傷手術(shù)史。無(wú)濫用藥物史。無(wú)吸煙飲酒史。24歲結(jié)婚，育有1女，身體健康，智力正常。父母已故，無(wú)明確的家族遺傳病史。
體格檢查：淺昏迷，壓眶有反應(yīng)，體檢不合作。雙瞳孔等大正圓，直徑3.5 mm，對(duì)光反射靈敏。雙側(cè)視乳頭邊界清楚，無(wú)水腫。無(wú)口角歪斜。四肢肌力檢查不合作，肌張力高。雙側(cè)肢體腱反射活躍。雙側(cè)巴賓斯基征、查多克征、Oppenheim征、高登征均陽(yáng)性。頸無(wú)抵抗，克氏征陰性。
入院后檢查：血常規(guī)白細(xì)胞11.80×109/L。肝腎功能、尿便常規(guī)、凝血功能正常。C反應(yīng)蛋白6.04 mg/L?？?O'、類(lèi)風(fēng)濕因子正常。游離三碘甲狀腺原氨酸2.32 pmol/L (正常值3.5～6.5 pmol/L)，游離甲狀腺素11.36 pmol/L(正常值11.5～22.7 pmol/L) ，促甲狀腺激素正常，抗甲狀腺球蛋白抗體64.70 IU/ml (正常值<60 iu/ml)，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體98.40=""><60 iu/ml)。維生素、葉酸、血清鐵蛋白、血乳酸檢測(cè)均正常。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒螺旋體和人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體均陰性。女性腫瘤標(biāo)志物篩查正常?？共际鲜杪菪w抗體igm陽(yáng)性，抗布氏疏螺旋體抗體igg陰性。布氏疏螺旋體－dna陰性?？购丝贵w、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體正常。水通道蛋白4抗體、谷氨酸受體抗體、n－甲基－d－天冬氨酸受體抗體、神經(jīng)元抗原譜抗體檢測(cè)均陰性。腰椎穿刺壓力約為110="">2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa)。腦脊液檢查：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)11×106/L，生化正常，墨汁染色、抗酸桿菌涂片檢查正常。腦脊液沒(méi)有發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞。頸部血管超聲、淺表淋巴結(jié)超聲、腹部超聲、胸部CT無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。頭部CT顯示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)、雙側(cè)小腦大片低密度改變。頭顱MRI示腦白質(zhì)彌漫性病變，累及部分灰質(zhì)，雙側(cè)大腦、間腦、腦干、小腦，病變呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，彌散受限，并可見(jiàn)針尖樣點(diǎn)狀強(qiáng)化(圖1)。
患者自2015年1月16日使用甲潑尼龍治療，起始量1 g/d，共使用5 d后停用?；颊咭庾R(shí)自昏迷恢復(fù)至清醒。2015年1月22日簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分18分。2015年1月31日，患者在全身麻醉下行立體定向活體組織檢查(簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)術(shù)。病理發(fā)現(xiàn)腦組織正常結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞密度明顯增大，白質(zhì)及皮質(zhì)內(nèi)見(jiàn)散在的腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞核具有輕度異型性。免疫組織化學(xué)染色CD20、CD79、B細(xì)胞特異性激活蛋白、BCL－6均(＋)，CD3及CD2少許(＋)，CD138、CD68、CD10、CD56、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1、LCA、髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白均(－)，κ、λ染色(－)。髓鞘固藍(lán)染色未見(jiàn)明顯缺失，Ki－67約70%?；蛑嘏艡z測(cè)：IgH和IgK基因均為多克隆，TCR B、G、D基因均為多克隆。原位雜交檢測(cè)EBER陰性。結(jié)合臨床病史及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮為B細(xì)胞來(lái)源的大腦淋巴瘤病(圖2)。術(shù)后家屬拒絕化學(xué)和放射治療。再予以甲潑尼龍1 g/d，使用5 d后逐漸減量。患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，意識(shí)清楚，四肢肌力恢復(fù)正常，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。MMSE評(píng)分27分。出院后繼續(xù)口服潑尼松1個(gè)月治療。停用后，患者病情再度逐漸加重，認(rèn)知能力下降，不能說(shuō)出家人姓名。睡眠時(shí)間逐漸增加。至2015年4月13日再入院時(shí)呈昏睡狀態(tài)，不能完成MMSE評(píng)分。頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)半球、小腦病變較前明顯縮小，但強(qiáng)化顯示右側(cè)大腦腳、左側(cè)小腦半球占位性病變(圖1)。行全腦照射放射治療及口服潑尼松治療。2015年4月29日復(fù)查頭顱MRI病變明顯縮小(圖1)，MMSE評(píng)分21分。2015年5月27日MMSE評(píng)分27分。
原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是發(fā)生在腦、軟腦膜、脊髓和眼部的非霍杰金淋巴瘤。1999年Bakshi等[1]曾有報(bào)道，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙，神經(jīng)病理顯示淋巴瘤細(xì)胞在白質(zhì)和灰質(zhì)廣泛分布，后命名為'大腦淋巴瘤病'。大腦淋巴瘤病病例報(bào)道較少，目前全球的病例報(bào)道不超過(guò)30例，當(dāng)前被認(rèn)為是PCNSL少見(jiàn)的變異型。但與PCNSL不同，大腦淋巴瘤病是淋巴瘤細(xì)胞在白質(zhì)纖維的彌漫性分布，而不是融合性的腫塊，這點(diǎn)與膠質(zhì)瘤病相類(lèi)似[2,3,4]。這種模式的PCNSL診斷仍然困擾著神經(jīng)科和病理科醫(yī)師。
在CT和MRI廣泛應(yīng)用之前的文獻(xiàn)中，有些病例報(bào)道可能是對(duì)大腦淋巴瘤病的早期認(rèn)識(shí)。1969年，F(xiàn)isher等[5]報(bào)道1例吞咽困難和癡呆的患者細(xì)針穿刺腦活檢發(fā)現(xiàn)為彌漫浸潤(rùn)的PCNSL，并對(duì)全腦放射治療有治療反應(yīng)，但死亡后未做尸檢。1975年Foncin和Faucher[6]報(bào)道9例尸檢的PCNSL中有4例發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞彌漫性的浸潤(rùn)。1978年Tadmor等[7]報(bào)道1例43歲的男性，CT表現(xiàn)為額顳葉非強(qiáng)化的彌漫病變，臨床表現(xiàn)為意識(shí)模糊、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和右側(cè)肢體麻痹，最終尸檢發(fā)現(xiàn)為廣泛浸潤(rùn)的PCNSL。
大腦淋巴瘤病彌漫浸潤(rùn)的細(xì)胞成分包括巨噬細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和非腫瘤性的CD3+ T細(xì)胞以及B淋巴瘤細(xì)胞，其中以星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞為最多見(jiàn)，而非淋巴瘤細(xì)胞。上述細(xì)胞在PCNSL均能見(jiàn)到，但淋巴瘤細(xì)胞密度遠(yuǎn)超過(guò)其他細(xì)胞類(lèi)型[2,3,4]。已報(bào)道的大腦淋巴瘤病絕大多數(shù)是B細(xì)胞型，少數(shù)為T(mén)細(xì)胞型或未能確定[8]。大腦淋巴瘤病的腫瘤細(xì)胞有圍繞血管周?chē)L(zhǎng)的'血管袖套'現(xiàn)象，散在分布，多不形成腫塊。腫瘤細(xì)胞分布廣泛，可見(jiàn)于大腦半球、間腦、腦干、脊髓[9,10]，白質(zhì)和皮質(zhì)均可受累。本病例亦是B細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤，細(xì)胞大小不一，細(xì)胞核大，深染。腫瘤細(xì)胞散在分布，僅伴有少數(shù)的T細(xì)胞，但未見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞的'血管袖套'現(xiàn)象。
大腦淋巴瘤病的臨床表現(xiàn)多樣，主要有認(rèn)知減退、人格改變、步態(tài)異常、肢體麻痹、直立性低血壓、食欲下降、體重減輕等[3,4,10]。腦脊液檢查蛋白輕微升高，細(xì)胞學(xué)少數(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。腦脊液白細(xì)胞介素－10水平升高[11]。腦電圖無(wú)特異性發(fā)現(xiàn)。
PCNSL的影像學(xué)常表現(xiàn)為腦內(nèi)1個(gè)或數(shù)個(gè)腫塊樣病變，也可伴有部分周?chē)M織的浸潤(rùn)[12]。彌散受限和強(qiáng)化被認(rèn)為是PCNSL特征性的MRI征象。前者可能與淋巴瘤細(xì)胞緊密排列有關(guān)，而病變強(qiáng)化與血腦屏障的完整性有關(guān)[13]。大腦淋巴瘤病的MRI表現(xiàn)多為雙側(cè)彌漫性白質(zhì)改變，T2和FLAIR序列高信號(hào)。大腦淋巴瘤病一般無(wú)強(qiáng)化，但少數(shù)病例報(bào)道有針尖樣強(qiáng)化[4,14]。也有彌散加權(quán)成像存在彌散受限。PET－CT發(fā)現(xiàn)病變區(qū)高代謝狀態(tài)[10,15]，這一點(diǎn)可與其他彌漫性腦白質(zhì)改變的疾病相鑒別。我們這例患者早期表現(xiàn)為彌漫性白質(zhì)病變，且有彌散受限，呈針尖樣強(qiáng)化。經(jīng)過(guò)激素治療后病變明顯好轉(zhuǎn)，但復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)為腫塊樣病變。這種轉(zhuǎn)變?cè)谖墨I(xiàn)中也有報(bào)道。Lewerenz等[16]報(bào)道了1例大腦淋巴瘤病，以亞急性認(rèn)知障礙和步態(tài)不穩(wěn)起病，伴有性格改變和復(fù)視。早期MRI表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫的白質(zhì)病變，且累及基底節(jié)區(qū)和間腦。經(jīng)大劑量激素和硫唑嘌呤治療后好轉(zhuǎn)，但在4個(gè)月后復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為多發(fā)腫塊樣改變，腫塊經(jīng)活檢病理證實(shí)為彌漫大B淋巴細(xì)胞瘤。而Matsumoto等[17]報(bào)道1例PCNSL首發(fā)表現(xiàn)為腦內(nèi)多個(gè)強(qiáng)化病變，6個(gè)月后出現(xiàn)彌漫樣改變。
大腦淋巴瘤病并無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，臨床上需要與之鑒別的疾病較多，其中主要是與進(jìn)展性認(rèn)知障礙和影像學(xué)白質(zhì)病變?yōu)橹鞯募膊∠噼b別[18,19]。常見(jiàn)的疾病有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化、線粒體腦病、血管性白質(zhì)腦病、缺血缺氧性腦病、大腦膠質(zhì)瘤病、克－雅腦病等。這些疾病都對(duì)大腦淋巴瘤病的診斷造成挑戰(zhàn)。將臨床資料和影像學(xué)結(jié)合可能有助于這些疾病的鑒別。腦脊液內(nèi)白細(xì)胞介素－10和PET－CT有助提示腫瘤性疾病。僅根據(jù)臨床資料和輔助檢查診斷仍困難。目前確診需經(jīng)活檢病理來(lái)證實(shí)[20]。值得注意的是，PCNSL初期對(duì)激素治療敏感，用藥后臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，可使病變?cè)诙唐趦?nèi)部分或完全緩解，從而掩蓋病情影響盡早診斷，因此術(shù)前不用激素或至少在活檢前7～10 d停用激素[21,22]。腦內(nèi)淋巴瘤的早期診斷和治療對(duì)預(yù)后十分重要。因此，對(duì)懷疑該病的病例應(yīng)盡早行活檢術(shù)。
PCNSL在接受大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化學(xué)治療后，90%的病例有治療反應(yīng)，中位生存期能達(dá)到60個(gè)月[23]。全腦放射治療可作為化學(xué)治療的補(bǔ)充。目前報(bào)道的大腦淋巴瘤病預(yù)后較其他類(lèi)型的PCNSL差。大部分患者在起病6～12個(gè)月內(nèi)死亡。該病合適的治療辦法尚不清楚。
