根據(jù)世界衛(wèi)生組織第 10 次修訂的國際疾病分類，早產(chǎn)（PTB）是指在孕 22⁺⁰ 至 37⁺⁰ 周（154 至 259 天）間分娩。大約三分之二的早產(chǎn)是伴或不伴胎膜早破的早產(chǎn)子宮收縮的結(jié)果，而另有約三分之一是由于母體、胎兒或胎盤狀況等醫(yī)學(xué)指征所致（如先兆子癇、子宮畸形、多胎妊娠、胎兒生長受限、胎兒異常、前置胎盤和胎盤植入性疾?。?。

早產(chǎn)兒是復(fù)雜的醫(yī)療問題，嬰兒出生越早，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高。因此，及時(shí)診斷和有效管理早產(chǎn)對(duì)于改善新生兒結(jié)局至關(guān)重要。其中，產(chǎn)前使用皮質(zhì)類固醇（ACS）加速胎肺成熟被認(rèn)為是最有價(jià)值的產(chǎn)前治療之一。

為改善產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇（ACS）的使用以促進(jìn)胎兒成熟，世界圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（WAPM）和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)基金會(huì)（PMF）召集世界多地專家，于 2022 年初制定了關(guān)于《產(chǎn)前使用皮質(zhì)類固醇促進(jìn)胎兒成熟》的臨床實(shí)踐指南。該指南為醫(yī)療保健從業(yè)者提供了有關(guān)正確使用 ACS 的進(jìn)一步指導(dǎo)，可促進(jìn) ACS 的及時(shí)給藥并避免 ACS 的不必要或過度使用。

糖皮質(zhì)激素受體幾乎在每個(gè)人體細(xì)胞中都有表達(dá)，因此糖皮質(zhì)激素的作用是全身性的，包括胎盤和胎兒組織。

ACS 可加速 1 型和 2 型肺泡細(xì)胞的發(fā)育，誘導(dǎo)肺 β 受體，隨后負(fù)責(zé)改變肺泡結(jié)構(gòu)、血管化、表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生和肺泡腔液體的清除。動(dòng)物和人體研究表明，ACS 還可以增加肺順應(yīng)性和容量，并增加對(duì)外源性表面活性物質(zhì)治療的反應(yīng)性。

Cochrane 評(píng)價(jià)等表明，ACS 的起效時(shí)間通常被認(rèn)為是在給藥后 2～7 天，然而觀察性數(shù)據(jù)表明，早在 ACS 給藥后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，新生兒就開始受益，并且可以延伸到一周以上。7 天也是一個(gè)很隨意的截止日期，實(shí)際上隨著時(shí)間的推移，ACS 的有效性是逐漸下降的。

一項(xiàng)包含超過 3500 名新生兒的觀察性研究的 meta 分析證實(shí)，與安慰劑組或不治療組相比，孕 24 孕前給予 ACS 的出院死亡率降低了 52%。一項(xiàng)對(duì)孕 22+0 至 22+6 周出生的新生兒的 meta 分析發(fā)現(xiàn)，與未接受 ACS 的新生兒相比，使用 ACS 可使新生兒的生存率提高了一倍（39.0% 比 19.5%；p < 0.01）。

一項(xiàng)針對(duì) 27 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 meta 分析發(fā)現(xiàn)，在即將發(fā)生 PTB 的情況下，使用 ACS 可降低新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）（RR：0.71）、腦室內(nèi)出血（RR：0.58）、圍產(chǎn)期死亡（RR：0.85）和新生兒死亡（RR：0.78）的發(fā)生率。重要的是，來自同一 meta 分析的數(shù)據(jù)顯示，ACS 不會(huì)增加絨毛膜羊膜炎（RR：0.86）或子宮內(nèi)膜炎（RR：1.14）的風(fēng)險(xiǎn)。

ACS 對(duì)胎肺成熟有益的前提是母體通過胎盤將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒。藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的差異很大，其中倍他米松和地塞米松最為有效，且兩者在胎肺成熟方面的效果沒有顯著性差異。

最常用的方案是倍他米松 24 mg，分為 2 次肌注或地塞米松 6 mg，肌注 4 次。

以上劑量的藥物可占據(jù)高達(dá) 80% 的皮質(zhì)類固醇受體，從而刺激皮質(zhì)類固醇受體對(duì)胎兒的反應(yīng)。使用更高劑量的倍他米松并未增加其療效，而縮短的皮質(zhì)類固醇給藥間隔可能與壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）相關(guān)，應(yīng)避免使用。

與地塞米松相比，倍他米松與較低的絨毛膜羊膜炎和 RDS 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另一方面，在地塞米松組中，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血（IVH）的風(fēng)險(xiǎn)較低，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的住院時(shí)間較短。根據(jù)現(xiàn)有的體外和體內(nèi)觀察結(jié)果，有理由說倍他米松和地塞米松具有相似的生物活性和暴露量，因此使用偏好與可用性或成本相關(guān)。

ACTORDS 研究報(bào)告稱，在超過 7 天未分娩的情況下，在初始療程后每周重復(fù)給予倍他米松與較少的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)，包括 RDS。

因此，Cochrane 評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)：

盡管有證據(jù)表明重復(fù)給藥對(duì)呼吸有一定的短期益處，但長期結(jié)果仍不清楚。

一項(xiàng) meta 分析顯示，在足月?lián)衿谄蕦m產(chǎn)前 48 h 給予 ACS 可降低 TTN、RDS 和需要機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)，NICU 的住院時(shí)間更短，Apgar 評(píng)分也更高。然而，最新的 Cochrane 評(píng)價(jià)表明，不能確定 ACS 是否會(huì)降低 RDS 或 TTN 的風(fēng)險(xiǎn)。

在沒有其他適應(yīng)癥的情況下，不應(yīng)在孕 39+0 周之前進(jìn)行擇期剖宮產(chǎn)。

表1 特殊人群使用 ACS 的建議

由于皮質(zhì)醇是主要的應(yīng)激激素，在 PTB 前給予 ACS 會(huì)干擾內(nèi)源性應(yīng)激激素的作用，因此可能具有短期和長期影響。關(guān)于 ACS 對(duì)后代短期和長期影響的研究有限。

雖然單一療程的 ACS 與產(chǎn)后低血糖等直接不良反應(yīng)相關(guān)，但只有在重復(fù)給予 ACS 時(shí)，才記錄存在胎兒生長減慢或?qū)W習(xí)成績不佳等長期影響。此外，根據(jù)芬蘭一項(xiàng)基于人群的研究數(shù)據(jù)，暴露于 ACS 與兒童的精神和行為障礙顯著相關(guān)。

最新的 Cochrane 分析發(fā)現(xiàn)，單胎或多胎妊娠婦女在預(yù)期 PTB 之前接受單一療程的 ACS 可降低兒童期發(fā)育遲緩的發(fā)生率。同一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論是在兒童期還是在成年期，智力障礙、視力障礙或聽力障礙都沒有增加。值得注意的是，在這項(xiàng)薈萃分析中，大部分分娩發(fā)生在 > 37 孕周。另一項(xiàng) meta 分析僅包括了在孕 34 周之前出生的兒童，發(fā)現(xiàn)后代的大多數(shù)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果都有所改善。

ACS 的重復(fù)療程（初始 ACS 療程后的第二次給藥或每周給藥）會(huì)降低胎兒生長。在 5 歲時(shí)，重復(fù)給予 ACS 并在孕 37 周后分娩的兒童表現(xiàn)出神經(jīng)感覺障礙顯著增加，但其他方面無異常。在美國國家兒童健康與發(fā)展研究所的一項(xiàng)試驗(yàn)中，重復(fù) ACS 后 2-3 歲的腦癱也有增加的趨勢，但未發(fā)現(xiàn)其他異常。

一項(xiàng)方法復(fù)雜的研究發(fā)現(xiàn)，給予重復(fù)療程的 ACS，在孕 29 周以下時(shí)是有益的；而在孕 29 周后長期影響（包括生長遲緩和神經(jīng)發(fā)育遲緩）占主導(dǎo)。

綜上所述，盡管 ACS 在改善新生兒結(jié)局方面是有用的，但仍有一些未解決的問題。

主要的困難仍然是未能準(zhǔn)確確定哪些婦女會(huì)早產(chǎn)或哪些 PPROM 最有可能在接下來的 7 天內(nèi)分娩。

鑒于 ACS 和新生兒低血糖的長期影響存在不確定性，特別是在晚期早產(chǎn)新生兒中，WAPM 建議 ACS 的使用應(yīng)嚴(yán)格的遵守指南。

因此，在從前瞻性研究中獲得更多數(shù)據(jù)之前，建議臨床醫(yī)生對(duì)未來 7 天內(nèi)存在 PTB 高風(fēng)險(xiǎn)且胎齡介于 22⁺⁰ 至 33⁺⁶ 周之間的女性給予單療程的 ACS。