糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎兒的整體成熟，加速1型和2型肺泡細(xì)胞的發(fā)展、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成、改善肺容積、增加肺的順應(yīng)性、降低血管滲透性，從而建立胎兒娩出后的呼吸。然而，這個過程需要胎肺達(dá)到能對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生生物學(xué)反應(yīng)的發(fā)育階段。孕10周-20周期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，肺泡上皮細(xì)胞發(fā)育尚不完全，無法產(chǎn)生肺表面活性物質(zhì)。因此，孕期何時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已然成為產(chǎn)科臨床醫(yī)師值得思考的問題。

臨床當(dāng)中，產(chǎn)科醫(yī)生會時常會面臨重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素的情況。例如，孕26周先兆早產(chǎn)使用過一次糖皮質(zhì)激素，此后并沒有分娩，到32周宮縮再次啟動。此時之前用過的糖皮質(zhì)激素還管用嗎？細(xì)胞學(xué)研究證明，表面活性物質(zhì)產(chǎn)生的生化刺激似乎是可逆的，糖皮質(zhì)激素的效用只能維持一段時間，當(dāng)宮縮再次啟動則需要重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素。但“恒河猴模型”研究顯示，細(xì)胞結(jié)構(gòu)成熟變化在停止暴露后仍然繼續(xù)存在。因此，對于糖皮質(zhì)激素的重復(fù)使用仍存在爭議。

關(guān)于有早產(chǎn)風(fēng)險的妊娠中糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的短期效應(yīng)，2006年Cochrane 系統(tǒng)綜述^[1]顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少呼吸窘迫綜合征（Respiratory distress syndrome , RDS）、顱內(nèi)出血（intraventricular haemorrhage， IVH）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotising enterocolitis， NEC）的發(fā)生以及降低新生兒死亡風(fēng)險。

1. 給藥孕周

（1）孕23周—34周

目前認(rèn)為，妊娠23周是糖皮質(zhì)激素使用的時間下限^[2]。該孕周的胎兒可供藥物發(fā)揮作用的原始肺泡很少，且成活率低，遠(yuǎn)期并發(fā)癥高。漆教授強(qiáng)調(diào)，在與家屬溝通時需要充分告知其風(fēng)險。另外，如果未分娩，可能需要重復(fù)療程。

那么使用糖皮質(zhì)激素的孕周上限是多少呢？2016年更新的歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會（EAPM）推出的RDS指南建議^[3]，妊娠34周前有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，產(chǎn)前應(yīng)給予一個療程的糖皮質(zhì)激素治療。用藥的最佳時機(jī)為分娩前7天以內(nèi)，即推薦對所有在接下來的7天內(nèi)可能早產(chǎn)的孕婦，給予糖皮質(zhì)激素治療。例如在臨床實踐中，遇到有并發(fā)癥的雙胎妊娠，預(yù)計可能在35周分娩，建議在分娩前一周內(nèi)給予地塞米松。

（2）孕34周—36⁺⁶周

孕34周—36⁺⁶周為晚期早產(chǎn)，占早產(chǎn)的70%，在此階段內(nèi)糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)遵循以下原則^[4]：

1)孕34周—36⁺⁶周，如要行剖宮產(chǎn)術(shù)，建議使用一個療程的糖皮質(zhì)激素，可降低RDS的發(fā)病率及死亡率。孕34周是一個非常關(guān)鍵的孕周，這個時期的胎兒死亡率最低。妊娠34周之后是否使用糖皮質(zhì)激素目前仍存在爭議，因療效的數(shù)據(jù)不一致，并且?guī)缀鯖]有長期安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2)≥孕34周即將陰道分娩，不建議使用糖皮質(zhì)激素。自然分娩的過程本身就是促進(jìn)胎肺成熟的過程，早產(chǎn)分娩發(fā)動，下丘腦會分泌促皮質(zhì)激素釋放激素CRH，促進(jìn)垂體分泌腎上腺激素，從而刺激胎肺分泌肺表面活性物質(zhì)。

3)孕34周—36⁺⁶周，分娩時間不確定者，建議不使用糖皮質(zhì)激素。

• 2016年母胎醫(yī)學(xué)會（SMFM）強(qiáng)調(diào)^[5]，妊娠34周—36⁺⁶周，且在7天內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險高的孕婦，應(yīng)給予單療程糖皮質(zhì)激素。同時建議，對早產(chǎn)臨產(chǎn)癥狀的孕婦，給藥前宮口擴(kuò)張應(yīng)≥3cm或?qū)m頸管消退≥75%，要順勢而為，不應(yīng)該使用宮縮抑制劑治療來延遲分娩，以完成糖皮質(zhì)激素的治療。對治療性晚期早產(chǎn)孕婦，在制定分娩時機(jī)的確切計劃前，不應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。

• 2016年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)不推薦明確診斷絨毛膜羊膜炎患者使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，就是所謂的胎膜早破。胎膜早破的患者超過34周會有炎癥反應(yīng)，胎兒成熟度偏高，若使用糖皮質(zhì)激素會增加炎癥的感染。另外，孕34周以后，已經(jīng)接受了一個療程治療的，不需要重復(fù)治療。

（3）孕37—39周

• 2010年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）指南^[6]認(rèn)為：所有＜孕39周前計劃性剖宮產(chǎn)的孕婦，術(shù)前2天可以經(jīng)驗性使用糖皮質(zhì)激素。

• 2016年歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會（EAPM）RDS指南^[3]建議：妊娠不足39周，且未發(fā)動宮縮，早期足月產(chǎn)的剖宮產(chǎn)孕婦可給予糖皮質(zhì)激素；除非有嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)指征，否則對妊娠不足39周的早期足月孕婦不應(yīng)選擇性剖宮產(chǎn)。

2.分娩前給藥時機(jī)

在早產(chǎn)前24 h 至7 d 內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的母親其新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率明顯降低。但分娩的時間并不能準(zhǔn)確預(yù)測，因此僅有四分之一的孕婦在給予糖皮質(zhì)激素后的最佳時間窗內(nèi)分娩。

3.首選藥物和劑量

（圖：倍他米松和地塞米松的用法和劑量）

目前，大部分國家使用的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素主要是倍他米松和地塞米松，兩者效果相當(dāng)。各國指南目前公認(rèn)的ACS治療方案是：倍他米松12mg肌注，每24 小時 1次，共2次；或地塞米松6 mg肌注，每12小時 1次，共4次。用藥方式以肌注為首選，不推薦口服和靜脈注射。地塞米松因價格低廉而在我國應(yīng)用更為廣泛，倍他米松因長期隨訪數(shù)據(jù)更多、注射次數(shù)更少、效果無差異而更被美國所青睞。漆教授指出，目前暫無研究數(shù)據(jù)表明肥胖孕婦應(yīng)該增加藥物劑量，按常規(guī)劑量即可。

1．單療程治療的應(yīng)用

2006年Cochrane 系統(tǒng)綜述^[1]顯示，妊娠＜34周單療程糖皮質(zhì)激素治療不增加嬰兒不良結(jié)局的風(fēng)險。

2. 重復(fù)療程治療應(yīng)用

我國目前尚未推薦重復(fù)療程應(yīng)用，2016年ACOG指南認(rèn)為，前一個療程在早產(chǎn)7天以前，且孕周在＜34周，可以考慮一個重復(fù)療程。 2016年EAPM指南也認(rèn)為，如果第一個療程的糖皮質(zhì)激素已使用超過1-2周，且妊娠＜32-34周的孕婦又出現(xiàn)早產(chǎn)跡象， 產(chǎn)前需要在給一個療程糖皮質(zhì)激素。

（1）新生兒方面

2015年Cochrane 系統(tǒng)綜述^[7]數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠降低早產(chǎn)兒RDS、嬰兒復(fù)合嚴(yán)重不良結(jié)局的發(fā)生率和死亡率，但對子代的安全性會造成影響，有研究報道，多療程糖皮質(zhì)激素治療可引起新生兒出生體重、身長和頭圍減小。長期隨訪證實，目前推薦的產(chǎn)前單一療程糖皮質(zhì)激素治療是安全的。

（2）母體方面

臨床應(yīng)用中，孕34周以前接受單療程激素治療的孕婦，絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)褥期膿毒癥無顯著增加。

3. 挽救或加強(qiáng)治療

 挽救或加強(qiáng)治療是指來不及完成全部療程， 挽救治療可減少新生兒RDS的發(fā)生，且不會增加潛在不良結(jié)局。 2016年ACOG 關(guān)于早產(chǎn)處理的指南^[8]推薦，對妊娠34周前仍有早產(chǎn)高風(fēng)險且與之前的給藥療程間隔≥7天的孕婦，給予單療程或單劑量倍他米松的加強(qiáng)治療。

4. 非標(biāo)準(zhǔn)給藥方案

（1）劑量和給藥間期：高劑量的糖皮質(zhì)激素治療（如倍他米松的劑量加倍至24mg/d）并不會增強(qiáng)療效，因為受體已經(jīng)飽和?？s短給藥間期會影響激素治療的有效性和安全性，可能會增加壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險^[8]。

（2）給藥途徑：地塞米松不主張靜脈給藥，因胎兒暴露于糖皮質(zhì)激素刺激的時間短，靜脈給藥藥物作用效果低于肌肉注射， 只有肌肉注射可以緩慢釋放，起到促胎肺成熟的作用?？诜厝姿扇狈Υ偬シ纬墒斓陌踩院陀行缘牧己米C據(jù)^[8]，有可能造成新生兒敗血癥和腦室內(nèi)出血的發(fā)生率升高，故不推薦口服地塞米松。

很多數(shù)據(jù)表明，胎兒肺成熟度檢測敏感性較低，不能檢測羊水表面活性物質(zhì)的輕微變化，且分娩前一般會盡量避免不必要的羊膜穿刺術(shù)。因此，不推薦行治療后胎兒肺成熟度的檢測。

1. 多胎妊娠

如上圖所示，雙胎只需要標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案，劑量和單胎沒有區(qū)別。

2. 子癇前期

臨床當(dāng)中，婦產(chǎn)科醫(yī)生對糖皮質(zhì)激素是否會帶來水鈉儲留從而加重子癇前期存在困擾？研究顯示，糖皮質(zhì)激素用于重度子嫻前期胎肺成熟的安全性和有效性已經(jīng)得以確認(rèn)。

3.糖尿病

既往由于肌注或靜脈給藥，藥物需經(jīng)母體才作用于胎兒，所以藥物劑量大，易使糖尿病患者血糖升高、妊高癥患者血壓升高，所以推薦羊膜腔內(nèi)給藥。如今羊膜腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素已然淘汰。對于糖尿病的患者肌肉注射給藥即可，雖然糖皮質(zhì)激素對血糖有影響，但可依賴胰島素控制血糖升高，況且血糖的影響是長期影響，短暫的波動影響不大。漆教授認(rèn)為此時要權(quán)衡利弊，不能因可能有血糖的短暫波動就忽略了糖皮質(zhì)激素帶來的益處。

4. 未足月胎膜早破（PPROM）

針對未足月胎膜早破的人群，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可改善新生兒結(jié)局，且不會增加母兒感染風(fēng)險^[9]。 2016年Cochrane系統(tǒng)綜述中，同時評估了孕23-34周胎膜完整和PPROM的孕婦，給予糖皮質(zhì)激素和重癥新生兒監(jiān)護(hù)治療使新生兒死亡風(fēng)險降低50%^[1]。

漆教授最后指出，對于32周以前的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后可以考慮使用肺表面活性物質(zhì)，但不能替代糖皮質(zhì)激素，因為需要糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒自己產(chǎn)生表面活性物質(zhì)。同時，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療結(jié)合產(chǎn)后外源性表面活性物質(zhì)治療，更能降低新生兒病率和死亡率。漆教授的講座結(jié)合了各大指南的推薦，幫助我們?nèi)娴亓私馓瞧べ|(zhì)激素在促胎肺成熟方面的應(yīng)用及注意的事項，對于婦產(chǎn)科醫(yī)生的臨床工作起到有效的指導(dǎo)幫助作用。