大家經(jīng)常感嘆，人與人之間的差別怎么這么大！其實這句話也適用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，比如攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的情況，白人為25%，亞洲患者為60%。所以，我們一直在強調(diào)，中國人要有自己的研究數(shù)據(jù)。

中國的輕度缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，二級預(yù)防卒中選前體藥物氯吡格雷還是直接就有活性的替格瑞洛？2021年10月，中國學(xué)者發(fā)表在《N Engl J Med》的一項研究，提供了答案。

對于急性輕度缺血性卒中或TIA患者，初始事件發(fā)生后3個月內(nèi)再次發(fā)生卒中的概率為5%～10%。CHANCE研究和POINT研究顯示，減少輕度卒中或TIA患者繼發(fā)事件，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療比阿司匹林單藥更有效。

然而，氯吡格雷是一種前體藥物，需要通過肝細(xì)胞色素p450酶（CYP）轉(zhuǎn)化，才具有活性。在CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者中，氯吡格雷二級預(yù)防卒中的效果較差，25%的白人患者和60%的亞洲患者攜帶CYP2C19功能缺失等位基因。

替格瑞洛是一種可直接阻斷血小板P2Y12受體的口服可逆拮抗劑，不需要代謝活化就具有抗血小板作用，可產(chǎn)生與氯吡格雷相似或水平更高的血小板聚集抑制作用。在減少急性輕中度缺血性卒中或高危TIA患者卒中或死亡方面，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于阿司匹林單藥。

PRINCE研究中，在輕度卒中或TIA患者中，替格瑞洛+阿司匹林的血小板反應(yīng)性低于氯吡格雷+阿司匹林，尤其是CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者。這一發(fā)現(xiàn)表明，對于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度卒中或TIA患者，與氯吡格雷+阿司匹林相比，替格瑞洛+阿司匹林或更能降低繼發(fā)卒中的風(fēng)險。

發(fā)表在《N Engl J Med》的該項CHANCE-2研究，驗證了如下假設(shè)，即對于中國攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或高危TIA患者，替格瑞洛+阿司匹林降低繼發(fā)卒中風(fēng)險優(yōu)于氯吡格雷+阿司匹林。

這項隨機雙盲安慰劑對照研究在中國202個中心進(jìn)行。將攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或TIA患者，在癥狀發(fā)作后24小時內(nèi)，按照1:1的比例，隨機分配至替格瑞洛（第1天180mg，然后第2~90天90mg，每天2次）和安慰劑或者氯吡格雷（第1天300mg，第2~90天75mg，每天1次）和安慰劑組中；兩組都接受阿司匹林治療21天。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為90天內(nèi)新發(fā)卒中，主要安全性結(jié)局為90天內(nèi)嚴(yán)重或中度出血。

總共篩查了11255名患者，納入了6412人，替格瑞洛組3205人，氯吡格雷組3207人?；颊咧形?4.8歲，33.8%為女性；98.0%是漢族。

90天內(nèi)，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有191人（6.0%）和243人（7.6%）發(fā)生卒中（HR，0.77；95% CI，0.64~0.94；P=0.008）。次要結(jié)局通常與主要結(jié)局的方向相同。

替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有9人（0.3%）和11人（0.3%）發(fā)生嚴(yán)重或中度出血，分別有170人（5.3%）和80人（2.5%）發(fā)生任何出血。

由此，作者認(rèn)為，中國攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或TIA患者，替格瑞洛組90天時的卒中風(fēng)險略低于氯吡格雷組。兩組嚴(yán)重或中度出血風(fēng)險無差異，但是替格瑞洛總的出血事件多于氯吡格雷。

在這項幾乎完全納入中國漢族受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或高危TIA患者，90天時替格瑞洛+阿司匹林的卒中風(fēng)險低于氯吡格雷+阿司匹林。總的來說，替格瑞洛+阿司匹林的不良事件和總出血事件的發(fā)生率較高，主要是由于輕度出血導(dǎo)致，但中度或重度出血發(fā)生率并沒有增加。替格瑞洛組呼吸困難和心律失常更為常見。

該項研究中，代表卒中累積風(fēng)險的曲線在第一周或稍晚的時間內(nèi)出現(xiàn)了分離，隨后的情況相似。這表明對于CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者，替格瑞洛相對氯吡格雷更多的任何獲益，主要發(fā)生在卒中后不久。替格瑞洛+阿司匹林組總不良事件和導(dǎo)致研究治療中斷的事件發(fā)生率較高，尤其是由于輕微出血、呼吸困難或心律失常，與既往替格瑞洛的研究相似。

對于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因氯吡格雷療效可能會降低的患者，替格瑞洛可作為一種替代抗血小板藥物在臨床上使用，尤其是卒中復(fù)發(fā)負(fù)擔(dān)和攜帶CYP2C19功能缺失等位基因率較高的東亞人群。然而，藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的抗血小板治療選擇，受到快速CYP2C19基因分型技術(shù)和檢測工具可及性的限制。同時，基因型指導(dǎo)策略的成本效果需要進(jìn)一步研究。

因為漢族患者占入選患者的98.0%，該研究結(jié)果不適用于非漢族患者。該人群的顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率也高于非亞洲人群，替格瑞洛和氯吡格雷可能對非漢族功能缺失等位基因患者有不同的作用。

該項研究的一個局限性在于排除了構(gòu)成卒中和TIA患者重要亞群的患者，如心源性卒中、中度或重度卒中（NIHSS評分＞3）、卒中后延遲出現(xiàn)癥狀（可能妨礙24小時內(nèi)治療）以及接受溶栓或血栓切除術(shù)的患者。

總之，對于中國漢族的攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或TIA患者，在降低后續(xù)卒中風(fēng)險方面，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。兩個治療組嚴(yán)重或中度出血風(fēng)險沒有差異，但替格瑞洛的總出血風(fēng)險高于氯吡格雷。

（選題審校：應(yīng)穎秋  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

N Engl J Med. 2021 Oct 28.

Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA

https://pubmed.ncbi.nlm./34708996/