急性輕型缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者再發(fā)腦卒中及心血管事件的風(fēng)險較高。CHANCE研究^[1]發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可降低再發(fā)腦卒中風(fēng)險，但非顱內(nèi)出血風(fēng)險將增加，且基因亞組分析顯示 CYP2C19*2或*3等位基因功能喪失的患者并不能從阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）中獲益。該研究顯示，中國小卒中患者攜帶CYP2C19功能缺失等位基因比例高達(dá)58.8% 。

替格瑞洛主要通過CYPA4酶代謝，可用于氯吡格雷抵抗的患者。PLATO研究^[2]顯示，在急性冠脈綜合征（ACS）中，無論CYP2C19基因型如何，替格瑞洛較氯吡格雷更為有效，且主要出血風(fēng)險無顯著差異。替格瑞洛對卒中患者的風(fēng)險與獲益值得進一步探索和深入研究。

由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院牽頭的PRINCE研究旨在探索替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對輕型腦卒中和高危TIA患者（尤其是CYP2C19功能喪失等位基因攜帶者）中的有效性和安全性。近日，在2018年國際卒中大會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的王伊龍教授公布了該研究結(jié)果。

王伊龍教授

PRINCE研究是一項前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、盲法評估臨床結(jié)局的隨機對照研究。研究從 2015年8月開始在26家醫(yī)院納入40～80歲在24小時內(nèi)發(fā)生輕型缺血性卒中（NIHSS≤3）或TIA（具有中-高腦卒中風(fēng)險，ABCD2評分≥4或罪犯血管狹窄≥ 50%）的無溶栓及血管內(nèi)治療指征的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為有抗凝治療指征，對阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷有使用禁忌。

該研究通過區(qū)組隨機對照研究將入選患者分為替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組（首次服用替格瑞洛180mg，后改為90mg Bid聯(lián)合阿司匹林100mg Qd治療21天，改為單用替格瑞洛90mg Bid治療3個月）及氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組（首次服用300mg，后改為75mg Qd聯(lián)合阿司匹林100mg Qd治療21天后，改為單用氯吡格雷75mg Qd治療3個月）。

該研究的主要有效性終點是隨訪90天殘余血小板高反應(yīng)性（HOPR）。HOPR是指在抗血小板治療中，血小板聚集抑制程度小于預(yù)期，已有研究證實HOPR與腦血管臨床預(yù)后不良相關(guān)，可以作為評估抗血小板藥物療效的替代標(biāo)志。

PRINCE研究在患者基線、首次服藥 2小時、24小時、7+2天、21±2天、90±7天時測量患者血小板功能。該研究的安全性終點采用PLATO研究安全性終點定義，包括顱內(nèi)出血等。

最終，研究共納入675例患者（替格瑞洛組336例，氯吡格雷組339例），隨訪90天發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組患者P2Y₁₂反應(yīng)單位（PRU）水平（圖1）及HORP比例（圖2）明顯降低。較低的PRU值相當(dāng)于P2Y₁₂受體抑制程度較強；而較高的PRU值對應(yīng)于P2Y₁₂受體抑制水平較低。

圖1.兩組患者PRU水平比較

圖2.兩組患者HORP情況比較

替格瑞洛組患者90天復(fù)發(fā)性腦卒中有降低趨勢（圖3），但由于研究設(shè)計的主要終點不是檢驗卒中復(fù)發(fā)率，故樣本量尚不足以得出統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的結(jié)論，需要未來更大樣本量的研究去證實這種趨勢和獲益。

圖3.兩組患者90天復(fù)發(fā)腦卒中情況比較

安全性終點方面，兩組患者主要出血及小出血風(fēng)險無顯著差異，替格瑞洛組患者輕微出血風(fēng)險較氯吡格雷組高（HR 1.86，95%CI 1.24-2.8，P<>

圖 4.兩組患者安全性終點事件情況比較

替格瑞洛組患者停藥較高，主要原因是呼吸困難（4.2% vs 0.0%，P=0.0001）（圖5）。

圖 5.兩組患者停藥情況比較

此外，該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，與使用氯吡格雷相比，攜帶CYP2C19功能喪失等位基因患者應(yīng)用替格瑞洛同樣獲益（圖6）。

圖6.攜帶CYP2C19功能喪失等位基因患者應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷療效對比

PRINCE研究的局限性在于其主要終點HOPR為替代終點，因此未來需要研究進一步評估臨床效果。但PRINCE研究仍具有重要意義，不僅為缺血性腦卒中抗血小板治療策略提供了基礎(chǔ)，而且也為攜帶CYP2C19功能缺失等位基因患者的抗血小板策略提供了一種新的選擇。

參考文獻(xiàn)

1.Wang Y, Pan Y, Zhao X, Li H, Wang D, Johnston SC, Liu L, Meng X, Wang A, Wang C, Wang Y and Investigators C. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial: One-Year Outcomes. Circulation. 2015;132:40-6.

2.Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC and investigators P. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376:1320-8.

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編輯 岑聰┆美編 柴明霞┆制版 岑聰