2018國際卒中大會（ISC）于1月24-26日在美國洛杉磯召開。來自首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院、國家神經系統(tǒng)疾病臨床研究中心王擁軍、王伊龍軍教授牽頭開展的PRINCE研究（最終結果）入選了大會主旨報告。當?shù)貢r間1月25日，王伊龍教授代表研究組在ISC大會上報告了該研究。

中國醫(yī)學論壇報邀請王伊龍教授作為研究者對該研究進行點評。

Ticagrelor with Aspirin on Platelet Reactivity in acute Non-disabling Cerebrovascular Events (PRINCE Trial) – Final Analysis

急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應性（PRINCE）研究

背景：

本研究旨在針對急性非心源性輕型卒中或高危短暫性缺血發(fā)作患者，比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，兩種抗血小板聚集方案的有效性及安全性，特別是在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因患者中。

方法：

這項研究在中國26個中心開展，是一項隨機對照、開放標簽、盲法評價終點的臨床試驗。研究共納入675例急性輕型卒中或短暫性缺血發(fā)作患者，在發(fā)病后的21天內兩組患者均給予阿司匹林(100mg qd)的基礎上，比較替格瑞洛(負荷劑量180mg，之后90mg bid)和氯吡格雷(負荷劑量300mg,之后75mg qd)在減少第90天血小板高反應性(定義為P2Y12反應單位＞208)終點上的差異。預設的次要終點包括卒中（缺血性及出血性）復發(fā)、聯(lián)合血管事件、PLATO定義出血、顱內出血及血管源性死亡。主要分層分析包括藥物基因（CYP2C19）分層及SSS-TOAST分型分層分析。

結果：

發(fā)病后90天時，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的血小板高反應性的發(fā)生率是12.5%(35/280)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組是29.7%(86/290)(優(yōu)勢比, 0.34；95% 置信區(qū)間, 0.22-0.52；P<0.001)。在攜帶cyp2c19功能缺失等位基因患者中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的發(fā)生率分別是10.8% 和="" 35.4%="" (優(yōu)勢比,="" 0.22,="" 95%="" 置信區(qū)間,="" 0.12-0.40;=""><0.001)(交互作用：p=0.04)。卒中的復發(fā)率在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組是6.3%（21 36），氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組是8.8%(30/339)(危險比，0.70；95%="" ci，0.40-1.22；="" p="">

結論：

與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性輕型卒中或短暫性缺血發(fā)作患者，血小板高反應性的發(fā)生率更低，尤其在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因患者中。未來需要大樣本的臨床試驗明確替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療對于臨床結局的安全性及有效性。

王伊龍教授：

輕型卒中和TIA是最常見、最不穩(wěn)定的缺血性腦血管病，是重要的醫(yī)學急癥。2013年的CHANCE研究顯示，與單用阿司匹林治療相比，24小時內應用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療能降低輕型卒中和TIA患者的卒中復發(fā)風險。2016年公布的CHANCE研究國腦血管病藥物基因組研究結果，證實了基因型對急性缺血性輕型卒中或TIA患者氯吡格雷治療的療效存在影響。近一半的中國患者由于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，未能發(fā)現(xiàn)這部分患者在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療中獲益。替格瑞洛不需經過CYP2C19相關代謝酶進行代謝，可逆性與P2Y12受體結合，已經證實在急性冠脈綜合征患者中治療有效，且療效優(yōu)于氯吡格雷。為了進一步探索不同抗血小板藥物的療效差異以及替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的安全性及有效性，由王擁軍教授及王伊龍教授牽頭，對急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應性展開了研究，即PRINCE研究。

PRINCE研究估計氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療3 個月殘余血小板高反應性患者比例為45%；以雙側檢驗α＝0.05，控制10%以內脫落率，90%概率檢測到替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的HOPR 風險相對降低24%，估算總樣本數(shù)為952 例。在中期分析數(shù)據結果公布后，提前達到統(tǒng)計學差異，經過數(shù)據安全監(jiān)測委員會（DSMB）慎重分析及討論后決定提前叫停研究，故PRINCE研究最終入組例數(shù)為675例。

PRINCE研究是前瞻性、隨機、對照、盲法評價結局的多中心研究，這是全世界首個在缺血性卒中患者中聯(lián)合使用替格瑞洛及阿司匹林的研究，且該研究對于基因型存在變異的患者意義重大。研究結果發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性輕型卒中或短暫性缺血發(fā)作患者，血小板高反應性的發(fā)生率更低，這一現(xiàn)象在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因患者中更加明顯，P for interaction為0.04，具有統(tǒng)計學差異。同時，PRINCE研究還發(fā)現(xiàn)，在服用氯吡格雷組的患者中，攜帶CYP2C19失功能等位基因個數(shù)越多，殘余血小板活性越高；而在替格瑞洛組患者中，未發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19失功能等位基因個數(shù)與殘余血小板活性存在相關性，這表明CYP2C19失功能等位基因個數(shù)可能與氯吡格雷抗血小板聚集療效存在量效關系。攜帶CYP2C19失功能等位基因比例較高的亞洲患者使用替格瑞洛后可能獲益更大。此外，PRINCE的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，相比于氯吡格雷組，替格瑞洛組患者3個月卒中復發(fā)的比例相對較低，但是由于本研究樣本量較小，未能出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。PRINCE研究還發(fā)現(xiàn)在病因為大動脈粥樣硬化性的患者可能從替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療中獲益更多。

以上研究結果為卒中患者的抗血小板精準治療提供思路和方向。同時，該項研究也對替格瑞洛的安全性進行了評價，與氯吡格雷組相比，主要或次要出血的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。該研究確立了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的安全性及有效性，拓寬了治療選擇，尤其是對于存在基因型變異的患者。該研究在675例輕型卒中/TIA患者中完成了急性期替格瑞洛/阿司匹林與氯吡格雷/阿司匹林聯(lián)合抗血小板方案的治療效果差異比較研究。是基于前期CHANCE研究的探索性研究，從具體臨床現(xiàn)實實踐的角度分析，將為輕型卒中/TIA患者精準個體化抗血小板策略的制定提供新的研究線索和治療思路，更能為臨床治療與分層管理提供理論與實踐的支持。

此外，本研究促進了高危非致殘性缺血性腦血管事件定義的產生及發(fā)展，高危非致殘性缺血性腦血管事件概念的提出有利于對非致殘性腦血管病患者進行早期分層，進而給予個體化治療，符合近幾年腦血管病診療強調個體化及精準醫(yī)療的大趨勢，本研究的成果更是促使高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南在全球首先發(fā)表，使得我國在高危非致殘性缺血性腦血管事件診療領域達到了世界前列水平。

PRINCE研究中，我們選擇了血小板高反應性(實驗室指標)作為主要終點。然而，實驗室的血小板高反應性并不能全面地反映受試者發(fā)生臨床事件的可能性，但該研究為未來以臨床結局為終點的大樣本臨床試驗奠定了基礎。因此，接下來，團隊將啟動PRINCE II研究，開啟快速基因檢測個體化治療的新篇章，期待此項研究結果將對替格瑞洛在輕型卒中和TIA患者二級預防中的應用打開新的局面。