5種新型抗癲癇藥物，一文掌握！

板橋胡同37號 2021-10-12

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周東教授親身講解，收獲滿滿。

在2021年9月24-26日舉辦的中華醫(yī)學(xué)會第二十四次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議上，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的周東教授，從三個方面給我們分享了癲癇藥物方面的治療進(jìn)展，此文為大家做了一個總結(jié)，趕快學(xué)起來吧！

一、新型抗癲癇藥物及證據(jù)

在過年八年間，全世界共上市8種新藥，但在我國卻只上市了3個新藥，分別為拉科酰胺（Lacosamide）、吡侖帕奈（Perampanel）、普瑞巴林（Pregabalin）。此外，從2015年至今，全球已經(jīng)上市了5個新藥，在國外普遍使用，然而我國卻還是0上市，接下來，周東教授就為我們分別介紹了這5種新藥。

一、布瓦西坦（Brivaracetam）：11年開放隨訪研究結(jié)果

11年開放標(biāo)簽隨訪667例癲癇患者（局灶起源）；
最高200mg/d的布瓦西坦添加治療耐受性好；
55.6%的患者報(bào)告50%的發(fā)作減少，30.3%報(bào)告6月以上發(fā)作減少；
應(yīng)用時間增加存在療效改善，該藥的副作用也明顯低于左乙拉西坦。

二、大麻二酚（Cannabidiol）

1.Dravet綜合征中應(yīng)用大麻二酚的劑量范圍研究

隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)：納入6國，38中心，199例確診Dravet患者[基線發(fā)作頻率超過4次全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（GTCS）/4周，單藥治療失敗]；
10mg及20mg/kg/d組大麻二酚口服添加治療，減少發(fā)作頻率情況類似，10mg組安全性耐受性優(yōu)于20mg組；
大麻二酚加量超過10mg/kg/d，應(yīng)權(quán)衡個體化有效性和安全性。

2.大麻二酚對癲癇治療的影響

納入4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）雙盲（550例患者）及3項(xiàng)前瞻性開放實(shí)驗(yàn)（1000余例患者）；
在強(qiáng)直陣攣、強(qiáng)直等“嚴(yán)重”的發(fā)作類型中減少發(fā)作，具有收益；
大麻二酚有可能在Dravet和LG綜合征以外的耐藥性癲癇中起效。

三、氨基甲酸酯（Cenobamate）：多中心雙盲對照RCT

招募16個國家的107個中心的437例癲癇患者隨機(jī)分為安慰/100mg/200mg/400mg四組隨訪18周；
與安慰劑組相比，各實(shí)驗(yàn)發(fā)作頻率下降百分比中位數(shù)為24%，100mg組為35.5%，200/400mg組為55.0%；
臨床保留率與藥物劑量升高明顯相關(guān)，200mg/400mg組維持期具有顯著癲癇無發(fā)作效率。

四、依維莫司（Everolimus）：成年結(jié)節(jié)性硬化回顧性研究

成年結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者回顧性研究，啟用依維莫司（Everolimus，EVE）時間大于18歲；
結(jié)果顯示EVE是癲癇伴TSC患者有效的添加治療，且獲益沒有年齡限制；
45例患者中，副作用比較常見，包括3例死亡[2例可疑癲癇猝死（SUDEP），1例腎血管瘤急性出血）]；
應(yīng)密切關(guān)注成年患者副作用：常見為感染、口腔炎癥等。

五、芬氟拉明（Fenfluramine）：Dravet綜合征新藥物

兩項(xiàng)RCT證實(shí)了芬氟拉明可有效治療Dravet綜合征，與安慰劑組直接驚厥發(fā)作減少率高達(dá)54%-62%。
芬氟拉明既往用于肥胖癥患者減肥，存在心臟毒性；上述RCT兩項(xiàng)試驗(yàn)均未報(bào)告心臟毒性。

【可能的藥物治療新靶點(diǎn)】

1.腦深部電刺激、光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)和其他精準(zhǔn)敢于手段將進(jìn)一步揭示癲癇腦網(wǎng)絡(luò)的核心靶點(diǎn)：

腦深部電刺激（DBS）
光化學(xué)
DREADDS（化學(xué)遺傳）
微創(chuàng)電刺激

2.環(huán)路藥物的可能：

電反應(yīng)性水凝膠納米顆粒
精確限制性藥物（DART）
4*Spefic抗癲癇藥

二、藥物應(yīng)用新證據(jù)

1.2021年發(fā)表于LANCET上的SANADII研究：4期開放多中心RCT

新診斷全面起源或不能分類癲癇患者初始用藥長期臨床有效性和成本評估：左乙拉西坦（LEV）vs.丙戊酸鈉（VPA）；
LEV與VPA相比，12個月的發(fā)作緩解不符合非劣性定義，且治療失敗時間、2年發(fā)作緩解率、初次后續(xù)發(fā)作中都更差；
結(jié)果提示LEV作為全面起源或不能分類的癲癇患者的一線治療不具有臨床療效和成本優(yōu)勢。但仍應(yīng)針對育齡期女性討論VPA相關(guān)影響。

2.卡馬西平（CBZ）和奧卡西平（OXC）在局灶起源癲癇應(yīng)用

新型抗癲癇藥物的不斷出現(xiàn)，改變指南中的藥物分布，但目前CBA和OXC仍是歐美及國內(nèi)各大藥物指南中局灶起源發(fā)作和全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的一線、二線治療選擇；
在資源匱乏地區(qū)，CBZ仍是局灶起源癲癇最常開具的處方之一，仍需注意藥物相關(guān)作用及副作用；
在美國、中國等地區(qū)OXC以逐漸代替CBZ成為局灶起源發(fā)作的一線藥物方案，耐受性更好；
結(jié)果不支持LEV和ZNS作為局灶起源癲癇患者的一線治療，LTG仍是未來試驗(yàn)的比較標(biāo)準(zhǔn)。

3.藥物劑量達(dá)標(biāo)后的抗癲癇藥物治療（單藥失敗且藥物劑量≥50%DDD）

單中心回顧性隊(duì)列研究（2006-2016年）；
聯(lián)合治療組seizure-free率顯著高于單藥替代治療組及增加劑量組；
聯(lián)合治療較多使用廣譜抗癲癇藥物。

4.耐藥性癲癇的藥物治療策略（病程＞2年且兩種以上抗癲癇藥物失?。?/strong>

單中心前瞻性隊(duì)列研究（2010-2018年）；
在已有抗癲癇藥方案上加用或換用新類型藥物，但加用或換用癲癇藥物在發(fā)作相關(guān)結(jié)局中未見差異；
兩組間由于副作用導(dǎo)致的停用情況無差異。

5.新診斷癲癇患者對抗發(fā)作藥物耐受

30年以來，第二代抗發(fā)作藥物應(yīng)用增加，新診斷患者總體治療耐受性未明顯增加；
神經(jīng)系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常上升，皮疹發(fā)生率由8.11%下降至4.15%；
治療前發(fā)作次數(shù)多、先前因不可耐受不良反應(yīng)（AEs）而停藥的藥物種類多、聯(lián)用藥物多、女性患者是抗癲癇藥物耐受性差的危險(xiǎn)因素。

6.新型抗癲癇藥物致自殺風(fēng)險(xiǎn)

相關(guān)藥物2期及3期隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，納入4000例抗癲癇藥物組患者及1996例對照；
目前沒有證據(jù)顯示這些新型抗癲癇藥物增加了自殺風(fēng)險(xiǎn)；
是否有必要繼續(xù)維持這類藥物的自殺風(fēng)險(xiǎn)警告？

7.停藥復(fù)發(fā)預(yù)測模型的驗(yàn)證和比較

溫州癲癇隨訪數(shù)據(jù)庫內(nèi)212名撤藥患者驗(yàn)證兩種模型；
在外部驗(yàn)證中，Lamberink 2年模型的AUC最佳（0.71）；
Lamberink 2年模型（P=0.121）和MRC 1年模型（P=0.264）校準(zhǔn)良好；
在決策曲線分析中，Lamberink 2年模型在閾值概率為30%-65%時表現(xiàn)良好。

三、中國真實(shí)世界藥物治療分析

1.全國多中心真實(shí)世界研究

1）納入范圍：全國31省市127家三級醫(yī)療單位

2）納入時間：2017年7月1日至2020年12月31日

3）合計(jì)納入線上平臺15,535例確診癲癇住院患者，平均年齡34.50歲，中位年齡為30歲，男性占比59.11%，86.92%患者為漢族。

4）抗癲癇藥物規(guī)律服用率：

在明確診斷3月以上患者中，近3月規(guī)律服用1中以上抗癲癇藥物的患者占比72.01%；各類常用抗癲癇藥物的曾用藥人次與近3個月規(guī)律服藥人次之比，即保留率，均小于75%

5）抗癲癇藥物嚴(yán)重不良事件率

近3年，藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)繼續(xù)下降，已由4.44%下降至1.28%

2.丙戊酸鈉單藥治療失敗后添加藥物治療療效比較

回顧性納入2009-2019年于四川大學(xué)華西醫(yī)院隨訪的2656例VPA首藥失敗后的癲癇患者，根據(jù)患者發(fā)作類型分為局灶起源（N=1144）、全面起源（N=1093）、未知起源（N=419）三組。
添加藥物種類包括：左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯、卡馬西平。
局灶起源組，VPA+OXC組總有效率高于其他組，但和VPA+LTG組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；全面起源組，VPA+LTG組總有效率高于其他四組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未知起源組，VPA+LEV組總有效率高于其他四組，但組間比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.中國女性癲癇患者孕期用藥數(shù)量變化

來自華西妊娠登記中心1742名患者孕期用藥及發(fā)作情況；
我國孕期未用藥者占比逐年減少，現(xiàn)與澳洲妊娠登記中心相當(dāng)（9.8%VS. 7.9%）；
單藥治療比例逐年上升，2020年單藥治療比例為52.3%。

4.中國女性癲癇患者孕期單藥治療種類變化

使用CBZ、VPA、TPM的比例逐年下降，其中VPA、CBZ兩者下降最明顯；2020年孕期VPA，CBZ單藥治療比例分別為7.1%和8.5%；
使用LEV、LTG、OXC的比例逐年增加，其中LEV增加趨勢最明顯，2020年LEV單藥治療比例46.8%。

5.中國女性癲癇患者孕期癲癇控制情況

孕期存在驚厥性癲癇發(fā)作的女性患者比例逐漸降低（2013年52.07%vs. 2020年30.30%）；無癲癇發(fā)作者占比逐年升高（2013年24.29%vs. 2020年43.36%）；
孕期非驚厥性癲癇發(fā)作比例相對穩(wěn)定，波動在25%上下。

總結(jié)：

最后，周東教授指出雖然目前新型抗癲癇藥物及用藥證據(jù)不斷涌現(xiàn)；抗癲癇發(fā)作及耐藥靶點(diǎn)逐漸明朗，但仍需進(jìn)一步推廣我國藥物規(guī)范化進(jìn)程，發(fā)出中國聲音！

本文內(nèi)容整理自中華醫(yī)學(xué)會第二十四次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議上周東教授的講座——《癲癇藥物治療進(jìn)展》，圖片源于教授授課PPT。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

匯報(bào)專家：周東教授四川大學(xué)華西醫(yī)院

本文整理：Saber

本文審核：李土明副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：陸離先生

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來自：板橋胡同37號 > 《癲癇》

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