【摘要】  目的：了解丙戊酸鈉（VPA）和拉莫三嗪（LTG）治療兒童難治性癲癇的療效。方法：收集兒童難治性癲癇21例，已在使用VPA且血藥濃度在有效范圍內(nèi)（50～100 μg/mL）者，即從0.15 mg/(kg·d)、1次/d開始加LTG，第1個月每周增加0.2 mg/(kg·d)，第2個月每周增加0.3 mg/(kg·d)，以后每周增加0.5～1 mg/(kg·d)，直至發(fā)作控制或劑量達10 mg/(kg·d)。未使用VPA者，從20 mg/(kg·d)開始加VPA，并調(diào)整血藥濃度至50～100 μg/mL，再逐漸減停其它抗癲癇藥物，加LTG，方法同上。隨訪發(fā)作情況，監(jiān)測不良反應(yīng)。結(jié)果：治療9個月時10例（47.6%）完全控制，5例（23.8%）有效，6例（28.6%）無效，治療后發(fā)作頻率減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.005），5例（23.8%）腦電圖恢復(fù)正常，8例（38.1%）出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：LTG和VPA聯(lián)用為一種有效、安全而經(jīng)濟的治療小兒難治性癲癇的方法。

【關(guān)鍵詞】  拉莫三嗪 丙戊酸鈉 難治性癲癇 兒童 自身對照

    ［Abstract］ Objective:To study the effect in children with intractable epilepsy who were treated with combination of valproic acid sodium（VPA）and lamotrigine.Methods:Lamotrigine of 0.15 mg/(kg·d) was added to the patients with normal serum level at 50～100 μg/mL who were already treated with VPA, the dosage being  increased by 0.2 mg/(kg·d) per week in the first month, 0.3 mg/(kg·d) per week in the second month and then 0.5～1 mg/(kg·d) per week till free from the seizure or up to 10 mg/(kg·d). The patients not treated with VPA were added with VPA untill a valid serum concentration was reached and then dosages of other antiepilepsic drugs were cut down till stopped in use, meanwhile lamotrigine was applied in the same ways mentioned above. The episodes of seizures and side effects were recorded.Results:After 9 months of treatment, seizures of 10 patients (47.6%) were under control, 5 patients (23.8%) had an effective reduction in numbers of seizures, but the treatment was ineffective in 6 patients (28.6%). The difference in the number of seizures before and after treatment was significant (P<0.05). 5 patients (23.8%) had normal electroencephalograms after 9month treatment. 8 patients (38.1%) had adverse reactions.Conclusions:LamotrigineVPA combination therapy is an effective, safe and economic method for children with intractable epilepsy.

    ［Key words］  Lamotrigine; Valproic acid sodium; Intractable epilepsy; Children; Selfcontrol

    隨著小兒神經(jīng)學(xué)的發(fā)展，越來越多的癲癇兒童得到良好控制，但仍有25%的兒童癲癇成為難治性癲癇［1］。盡管有手術(shù)和生酮飲食等治療方法，但藥物治療仍然是首選。隨著新的抗癲癇藥物不斷問世，兒童難治性癲癇藥物治療出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。自2005年6月起我科用拉莫三嗪（LTG）和丙戊酸鈉（VPA）聯(lián)合治療小兒難治性癲癇21例，取得較好療效，報告如下。

    1  資料和方法

    1.1  對象

    2005年6月～2007年6月本院小兒神經(jīng)科?？崎T診登記隨訪的癲癇患兒，按2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的分類標(biāo)準(zhǔn)進行診斷和治療，經(jīng)使用兩種或兩種以上抗癲癇藥物治療，血藥濃度已達到最高有效量或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療時間6個月以上發(fā)作仍未減少50%的患兒共21例納入本研究。

    1.2  一般資料

    男12例，女9例。年齡中位數(shù)4.5歲（2～14歲）。發(fā)作類型：全面性癲癇10例，其中強直陣攣型4例，強直型2例，肌陣攣型2例，LennoxGastaut綜合征2例；部分性癲癇11例，其中額葉癲癇3例，顳葉癲癇6例，枕葉癲癇2例。發(fā)作形式僅有1種12例，2種5例，3種3例，4種1例，分別包括強直陣攣、強直、陣攣、肌陣攣、失神、失張力、局灶運動、非對稱性強直扭轉(zhuǎn)等?？赡懿∫?例（42.9%）：腦炎后遺癥3例，右面部毛細血管擴張1例，Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤1例，結(jié)節(jié)性硬化1例，新生兒窒息2例，早產(chǎn)低體重1例。頭顱影像學(xué)異常8例（38.1%）：右頂顳部毛細血管異常擴張1例，兩側(cè)海馬發(fā)育不全1例，腦發(fā)育不全2例，顳部軟化灶3例，腦皮質(zhì)、腦室周圍白質(zhì)多發(fā)性結(jié)節(jié)和鈣化1例。曾用抗癲癇藥物：卡馬西平10例，VPA 15例，苯巴比妥11例，托吡酯5例，丙戊酰胺2例，氯硝西泮8例，硝基安定2例，苯妥英鈉2例，唑尼沙胺1例，加巴噴丁2例。同時用2種藥物3例，3種11例，4種4例，5種3例。病程平均3.4年（8個月～8.5年），隨訪時間平均12月（9～24個月）。

    1.3  方法

    原來使用的抗癲癇藥物中已有VPA且血藥濃度在有效范圍（50～100 μg/mL）內(nèi)者，即從0.15 mg/(kg·d)、1次/d開始增加LTG（利必通，葛蘭素威康），第1個月每周增加0.2 mg/(kg·d)，第2個月起每周增加0.3 mg/(kg·d)，以后每周增加0.5～1 mg/(kg·d)，直至發(fā)作控制或劑量達10 mg/(kg·d)。當(dāng)劑量達3 mg/(kg·d)時或發(fā)作明顯減少后開始逐漸減停其它抗癲癇藥物。原來使用的抗癲癇藥物中無VPA者，先加VPA（德巴金糖漿或控釋片，萬安特賽諾菲公司），從20 mg/(kg·d)開始，至血藥濃度達50～100 μg/mL，再逐漸減停其它抗癲癇藥物，加用LTG，方法同上。治療前做頭顱CT或MRI、24 h腦電圖檢查。開始治療后1～3個月檢查血常規(guī)、肝腎功能、丙戊酸血藥濃度，每3～6個月復(fù)查24 h腦電圖。隨訪中作體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄發(fā)作情況，監(jiān)測不良反應(yīng)如皮疹、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神改變等。

    1.4  療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    以治療前3個月發(fā)作的月均頻率為基線與治療開始3個月后的月均發(fā)作頻率進行比較。無發(fā)作為控制，發(fā)作頻率減少75%以上為顯效，減少50%～75%為有效，減少<50%為無效，發(fā)作頻率增加25%以上為惡化。

    1.5  統(tǒng)計學(xué)處理

    統(tǒng)計采用配對樣本秩和檢驗，由SPSS 10.0軟件完成。

    2  結(jié)果

    2.1  臨床療效

    治療9個月時完全控制10例（47.6%），顯效3例（14.3%），有效2例（9.5%），無效6例（28.6%）。治療前3月每月發(fā)作中位數(shù)8次（0.5～168次），治療3月后中位數(shù)0.25次（0～124次），經(jīng)配對樣本秩和檢驗z=-3.884，P<0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。VPA用量（25.3±3.1）mg/(kg·d)［20～31 mg/(kg·d)］，血藥濃度添加LTG前（82.3±6.4）μg/mL［56.8～97.2 μg/mL］，添加后（85.3±5.6）μg/mL［62.8～96.4 μg/mL］，t=0.199，P=0.946，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)作控制者LTG用量（3.4±1.1）mg/(kg·d)［1.4～6 mg/(kg·d) ］。不同類型癲癇和不同發(fā)作形式對治療的反應(yīng)見表1、表2。表1  不同類型癲癇對治療的反應(yīng) 表2  不同發(fā)作形式對治療的反應(yīng)

    2.2  腦電圖改變

    21例患兒治療前均行24 h腦電圖檢查，局灶性癲癇波10例，廣泛性癲癇波11例。治療9個月后5例腦電圖恢復(fù)正常，占23.8%，其中顳葉癲癇1例，額葉癲癇、強直陣攣型癲癇各2例。

    2.3  不良反應(yīng)

    共8例（38.1%）出現(xiàn)不良反應(yīng)：食欲下降2例（1例伴體重下降15.8%，其余服藥前后體重?zé)o明顯變化），多動2例，脫發(fā)2例，下肢酸痛1例（堿性磷酸酶由服藥前184 IU/L升高到服藥后301 IU/L，通過補充鈣劑3個月下降至167 IU/L以下），但皆未停藥。無過敏反應(yīng)發(fā)生，肝腎功能、血常規(guī)無異常，外周血紅細胞體積正常。

    3  討論

    2000年青島座談會提出確診的癲癇患兒正規(guī)應(yīng)用抗癲癇藥物2種以上，合理治療6個月至1年，發(fā)作仍未減少50%以上者為兒童難治性癲癇［2］，研究表明如果第一種抗癲癇藥物無效，第二種藥物只有23%可控制發(fā)作，第三種不能完全控制發(fā)作［3］。我們采用此標(biāo)準(zhǔn)較合理。難治性癲癇病因復(fù)雜，腦損害廣泛而嚴(yán)重［4］，發(fā)作形式也復(fù)雜多樣，全面性、局灶性多種形式共存，甚至難以分類［5］，給選擇適合藥物帶來困難。本組42.9%存在可能病因，38.1%存在影像學(xué)異常，有兩種以上發(fā)作形式達42.9%。