合理用藥是個寬泛的概念，一般認為包括安全、有效和經(jīng)濟的原則。如果強調(diào)患者的用藥安全，則廣為大家所熟知的“5R”更能詮釋合理用藥的理念：正確的病人(rightpatient)、正確的藥物(rightdrug)、正確的時間(righttime)、正確的劑量(rightdose)和正確的途徑(rightroute)。其中，藥物相互作用是選擇正確的藥物和保障患者用藥安全的重要考慮內(nèi)容?；颊哳净级喾N基礎疾病，或者需要合并用藥時，有臨床意義的不良藥物相互作用是醫(yī)生在處方/醫(yī)囑時應該注意的事項。另外，選擇了正確的藥物還要注意給藥的正確時間、劑量和途徑。在臨床治療過程中，須不斷學習安全用藥知識并多思考以促進用藥安全。本期邀請到北的藥學專家以呼吸道感染性疾病處方/醫(yī)囑合理性分析為例，探討其中涉及的安全用藥問題。

        碳青霉烯類抗菌藥與丙戊酸鈉(VPA)的聯(lián)合應用問題

        性別：男

        年齡：86歲

        既往史：有癲癇病史而服用丙戊酸鈉(VPA)0.4g，tid，其血

        藥濃度穩(wěn)定在40mg/L，患者癲癇控制良好。

        臨床診斷：肺部感染

        藥敏結(jié)果：提示碳青霉烯類抗菌藥物敏感。

        用藥：VPA0.4g，tid;美羅培南500mg，q8h。

        從相關(guān)研究分析醫(yī)囑合理性

        所有的碳青霉烯類抗菌藥與VPA都存在普遍的不良藥物相互作用，導致血清游離VPA血藥濃度降低，可能會誘發(fā)癲癇。

        德圖爾克(DeTurck)等早在1998年就報道2例聯(lián)合應用美羅培南導致VPA血清濃度下降的報道。最近的病例報告是2009年中國上海華山醫(yī)院的學者顧(Gu)等報道的1例病例，患者為85歲的中國男性住院患者，因肺炎和卒中后癲癇發(fā)作，兩次聯(lián)合應用美羅培南和VPA治療，發(fā)現(xiàn)VPA血清濃度顯著降低。第一次聯(lián)合應用時沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，當患者因肺炎治療3個月，再次聯(lián)合應用美羅培南9天后出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。

        阿魯?shù)倌釣醢?Haroutiuni an)等回顧性評價了最近24個月36例住院患者聯(lián)合應用美羅培南和VPA的結(jié)果：聯(lián)合應用美羅培南后患者VPA平均血清濃度從(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L。停用美羅培南7天后VPA的血清濃度持續(xù)降低，第8~14天逐漸升高至美羅培南聯(lián)合應用前的治療濃度。

        泰國學者報道了泰國第1例VPA和美羅培南聯(lián)合應用導致VPA血藥濃度迅速降低的病例，由于患者此前聯(lián)合應用了其他抗癲癇藥物，故沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

        李(Lee)等回顧性分析了有750張床位的大學醫(yī)院2002年1月至2006年10月間聯(lián)合應用VPA和碳青霉烯類抗菌藥的病例，共發(fā)現(xiàn)7例患者聯(lián)合應用了這兩類藥物。分析顯示，與帕尼培南倍他米隆(1例)或亞胺培南(2例)相比，聯(lián)合應用美羅培南(3例)使VPA的血藥濃度降低更顯著。

        托賓(Tobin)等回顧性調(diào)查了本院聯(lián)合應用VPA和碳青霉烯類抗菌藥的患者，共發(fā)現(xiàn)6例患者聯(lián)合應用了VPA和碳青霉烯類抗菌藥，其中美羅培南4例，厄他培南1例，亞胺培南1例。與對照組相比，聯(lián)合應用碳青霉烯類抗菌藥的患者，其血漿VPA谷濃度平均從51.7[95%可信區(qū)間(CI)為28.0~75.4]mg/L降至21.8(95%CI為11.1~32.5)mg/L，平均下降了58%;VPA的平均清除率從0.0158(95%CI為0.0041~0.0275)增至0.0302(95%CI為0.0169~0.0591)。6例患者的VPA血清濃度都低于治療窗，5例患者在聯(lián)合應用期間出現(xiàn)了全身性癲癇發(fā)作，其中2例患者之前沒有癲癇或癲癇發(fā)作史。

        帕克(Park)等回顧性地調(diào)查了2008年1月至2010年12月間首爾國立大學醫(yī)院聯(lián)合應用VPA和碳青霉烯類藥物的病例，共發(fā)現(xiàn)6例患者聯(lián)合應用了VPA和碳青霉烯類抗菌藥，其中美羅培南3例，厄他培南2例，亞胺培南1例。結(jié)果顯示，聯(lián)合應用美羅培南使VPA的血藥濃度平均下降88.7%±5.3%，VPA的半衰期縮短80.1%±9.0%。

        碳青霉烯類抗菌藥與VPA相互作用的機制

        不良藥物相互作用的機制可能涉及到VPA的吸收、分布、代謝和排泄的全過程。碳青霉烯類藥物可能抑制VPA的吸收、促進VPA在紅細胞中的分布、促進腸肝循環(huán)、增強VPA的葡萄糖醛酸化反應和促進VPA經(jīng)尿排泄。

        納卡穆拉(Nakamura)等的研究最引人注目。研究表明，肝臟切除的猴和大鼠體內(nèi)不存在碳青霉烯類藥物降低VPA血清濃度的問題，因此推測肝臟是藥物相互作用的關(guān)鍵器官。體外實驗發(fā)現(xiàn)，VPA主要在肝細胞胞質(zhì)中被水解，而肝微粒體中的水解活性僅是胞質(zhì)中的1/5，血清中無水解活性。碳青霉烯類藥物可抑制VPA水解依賴的酶，帕尼培南倍他米隆的抑制作用最強[半數(shù)有效量(IC50)=3μM]。

        蘇祖基(Suzuki)等進一步研究表明，乙酰肽水解酶(APEH)是胞質(zhì)中單一的碳青霉烯敏感的VPA水解酶，而膽堿酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶幾乎不參與VPA的水解，而APEH在VPA水解中起關(guān)鍵作用。推測碳青霉烯類抗菌藥通過抑制乙酰肽水解酶減少了游離VPA的再形成，導致其血清濃度急劇降低。

        茶堿和氟喹諾酮類藥物的相互作用問題

        性別：男

        年齡：65歲

        患者診斷：慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作后，病情穩(wěn)定期用藥：莫西沙星片0.4g，qd，po;

        茶堿緩釋片0.1g，bid，po;

        孟魯司特鈉片10mg，qn，po;

        沙美特羅替卡松吸入劑，1吸/次，bid。

        醫(yī)囑合理性解析

        本醫(yī)囑看似存在一個茶堿和氟喹諾酮類藥物的不良藥物相互作用問題。茶堿緩釋片的說明書中明確指出：某些抗菌藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素，氟喹諾酮類的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，以紅霉素和依諾沙星尤為顯著，當茶堿與上述藥物配伍使用時，應適當減量。而發(fā)表在PubMed數(shù)據(jù)庫中的文獻資料顯示，除非是茶堿同時聯(lián)合應用克拉霉素和左氧氟沙星，才會使茶堿的清除率降低60%，出現(xiàn)興奮、失眠和心動過速等茶堿中毒癥狀。實際上單獨聯(lián)合多劑量的環(huán)丙沙星、吉米沙星和莫西沙星等都未出現(xiàn)有臨床意義的不良藥物相互作用。

        相關(guān)研究證據(jù)啟示

        施塔斯(Stass)等通過12例不吸煙的年輕健康受試者(21~30歲)參與的一項隨機多劑量3周期交叉對照試驗，觀察了莫西沙星和茶堿多劑量合并用藥后對彼此藥動學和安全性的影響。

        受試者在3個周期內(nèi)隨機接受以下研究方案：A組受試者單用莫西沙星200mg，B組單用茶堿400mg，C組受試者聯(lián)合應用莫西沙星200mg和茶堿400mg。所有受試者都是在第1天早上服用1個劑量，然后第2~4天早晚各1次(bid)，第5天早晨再服用1個劑量后結(jié)束;3個周期之間有1周的洗脫期。在這個過程中，須測定第1個劑量和最后1個劑量后的血漿和尿中莫西沙星、茶堿的藥動學參數(shù)。

        研究結(jié)果顯示，達穩(wěn)態(tài)后B組(單用茶堿)和C組(茶堿+莫西沙星)受試者的茶堿含量按體重和劑量標準化后的穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cssmax)比值是96%(90%CI為87%~105%);兩組受試者茶堿的穩(wěn)態(tài)血漿曲線下面積(AUCss)(0~12h)標準化后的比值是95%(90%CI為85%~107%);B和C兩組受試者茶堿的達峰時間分別為5.0h和6.0h。A組(莫西沙星單用)和C組(茶堿+莫西沙星)莫西沙星含量標準化后的Cssmax比值是109%(90%CI為97%~123%);兩組莫西沙星標準化后的AUCss(0~12h)比值是104%(90%CI為100%~108%);A組和C組受試者莫西沙星的達峰時間分別為0.5h和1.0h。

        上述結(jié)果提示莫西沙星和茶堿多劑量聯(lián)合應用對彼此藥代動力學沒有影響，即茶堿和莫西沙星可以聯(lián)合應用而不存在有臨床意義的不良藥物相互作用。為了安全起見，仍然建議臨床在聯(lián)合用茶堿和氟喹諾酮類藥物后，應監(jiān)測1~2次茶堿的血藥濃度。

循證醫(yī)學指導呼吸科合理用藥