阿爾茨海默癥（AD），俗稱“老年癡呆癥”，全球約有5000萬(wàn)癡呆癥病例，每年新增約有1000萬(wàn)例，在中國(guó)，有上千萬(wàn)患者，位居全球第一。盡管科學(xué)界在阿爾茨海默癥上投入了許多精力，但目前仍然沒(méi)有十分有效的治療方案來(lái)預(yù)防或治愈它。

近日，美國(guó)斯克里普斯研究中心的研究人員在頂刊" PNAS "期刊上發(fā)表了一篇題為" Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol "的研究論文。

該研究使用高級(jí)成像顯示，大腦中阿爾茨海默病相關(guān)的毒性蛋白質(zhì)β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生受到細(xì)胞膜膽固醇的嚴(yán)格調(diào)控。通過(guò)在活小鼠身上觀察這種現(xiàn)象，研究人員甚至發(fā)現(xiàn)他們可以干預(yù)膽固醇的產(chǎn)生，使斑塊幾乎消失。

掃碼進(jìn)交流群

阿爾茨海默病的確切誘因尚不清楚，但主要假設(shè)之一是大腦中毒性斑塊（淀粉樣蛋白β和tau蛋白）的異常堆積導(dǎo)致了該病的發(fā)生。這些蛋白質(zhì)簇和纏結(jié)在腦細(xì)胞內(nèi)和周圍的積累會(huì)影響認(rèn)知功能，因此對(duì)阿爾茨海默氏癥的大量研究集中在這些蛋白質(zhì)的形成方式以及如何避免它們上。

在該研究中，研究人員使用超分辨率顯微鏡成像研究了活小鼠的腦細(xì)胞，并追蹤膽固醇如何調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白β的產(chǎn)生。

研究人員專注于大腦中由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇，并發(fā)現(xiàn)它是由載脂蛋白E（apoE）攜帶到神經(jīng)元外膜的。在外膜上，它們促進(jìn)膽固醇和其他稱為脂筏的分子的積累。脂筏被視為其他細(xì)胞聚集和控制關(guān)鍵細(xì)胞功能的樞紐。

在神經(jīng)元膜中還發(fā)現(xiàn)了一種稱為APP的蛋白質(zhì)，它會(huì)產(chǎn)生淀粉樣蛋白β。當(dāng)apoE與其星形膠質(zhì)細(xì)胞一起進(jìn)入該區(qū)域時(shí)，APP會(huì)與脂筏接觸，脂筏是淀粉樣蛋白β產(chǎn)生的地點(diǎn)和時(shí)間。因此，這個(gè)接觸點(diǎn)是整個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵。

星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇調(diào)節(jié)神經(jīng)元中的 APP 加工

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷膽固醇的流動(dòng)會(huì)使APP與脂筏脫離接觸，從而有效地阻止淀粉樣蛋白β的產(chǎn)生。

研究人員在老年“3xTg-AD”小鼠中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，這些小鼠經(jīng)過(guò)基因工程改造以過(guò)量產(chǎn)生淀粉樣蛋白β、形成斑塊，并廣泛地模擬阿爾茨海默氏癥。

關(guān)閉小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇生成，斑塊消失

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)關(guān)閉小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇生成時(shí)，淀粉樣蛋白β生成量驟降至正常水平，并且斑塊幾乎消失了。

研究人員表示，膽固醇對(duì)于大腦正常運(yùn)作至關(guān)重要，不能僅僅消除神經(jīng)元中的膽固醇，需要膽固醇來(lái)為淀粉樣蛋白β產(chǎn)生和正常認(rèn)知設(shè)定適當(dāng)?shù)拈撝怠?/span>

總之，該研究推動(dòng)了人們對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理的理解，并強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期以來(lái)被低估的腦膽固醇的作用。通過(guò)確認(rèn)和闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇在淀粉樣蛋白β產(chǎn)生中的作用，該研究表明，針對(duì)這一過(guò)程，值得探索預(yù)防阿爾茨海默病進(jìn)展的潛力。

論文鏈接：

https:///10.1073/pnas.2102191118