雖然阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的致命的神經(jīng)退行性疾病，但大多數(shù)AD治療方法似乎沒有取得太大進(jìn)展，無法解開其病因之謎。許多AD藥物的目標(biāo)是消除β-淀粉樣蛋白（Aβ）或淀粉樣斑塊，這些斑塊在突觸處阻斷細(xì)胞間信號傳導(dǎo)。但有些AD患者在淀粉樣斑塊切除后仍表現(xiàn)出神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。相反，許多人即使在非常高的Aβ水平下也沒有神經(jīng)退化和認(rèn)知障礙的跡象。此外，為什么星形非神經(jīng)元細(xì)胞（稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞）在AD早期發(fā)病時形狀和功能發(fā)生變化，并在整個AD過程中持續(xù)這種反應(yīng)狀態(tài)，這一點一直沒有得到確切的解釋。

基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）和韓國科學(xué)技術(shù)研究所（KIST）的認(rèn)知和社會性中心的研究人員已經(jīng)證明，“反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞”的嚴(yán)重程度是AD發(fā)病的關(guān)鍵指標(biāo)，這對當(dāng)前的AD機(jī)制理論提出了深刻的影響。在其基于毒素受體的動物模型中，研究小組微調(diào)了體內(nèi)星形細(xì)胞的反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)，輕度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可以自然逆轉(zhuǎn)其反應(yīng)性，而重度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)變性、腦萎縮和認(rèn)知功能障礙，所有這些都在30天內(nèi)（如圖）。值得注意的是，這種嚴(yán)重的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變在病毒注射的APP/PS1小鼠（缺乏神經(jīng)變性的小鼠）中被成功復(fù)制。這些結(jié)果表明嚴(yán)重反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞足以導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

“這一發(fā)現(xiàn)表明，可能需要經(jīng)歷創(chuàng)傷性腦損傷、病毒感染和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，才能使健康的大腦通過過度的氧化應(yīng)激而易患老年癡呆癥，”該研究的通訊作者、主任C.Justin LEE說?！斑^度的氧化應(yīng)激使人體無法抵抗過量產(chǎn)生的含氧分子的有害影響，從而將輕度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)毒性嚴(yán)重的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞?！?/span>

研究小組發(fā)現(xiàn)，毒素反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過觸發(fā)單胺氧化酶B（MAO-B）激活細(xì)胞修復(fù)機(jī)制（或自噬介導(dǎo)的降解途徑）并增加過氧化氫。MAO-B在多巴胺的減少中起著重要作用，多巴胺阻礙了信號的傳遞，從而產(chǎn)生平穩(wěn)、有目的的運動。

這種機(jī)制系統(tǒng)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)肥大，隨后引發(fā)一系列神經(jīng)退行性事件：一氧化氮合酶（iNOS）的啟動、氮飽和應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和tau病。研究小組證實，最近開發(fā)的可逆MAO-B抑制劑KDS2010或強效過氧化氫清除劑AAD-2004阻止了AD病理學(xué)的所有這些事件。Lee主任指出，這進(jìn)一步證實了嚴(yán)重的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)退行性變的原因，而不是先前假設(shè)的結(jié)果。最后，嚴(yán)重反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的這些分子特征在各種AD動物模型和人類AD患者的大腦中普遍存在。

這項研究為AD為何如此不可預(yù)測提供了合理的解釋：一旦出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)變性就無法逆轉(zhuǎn)；輕度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可以恢復(fù)，除非受到其他病理負(fù)荷的牽拉。

值得注意的是，這項研究表明，建立阿爾茲海默癥癥新治療策略的一個重要步驟應(yīng)該是針對那些在早期階段表現(xiàn)出過度激活的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，該研究的另一位通訊作者RYU Hoon博士說：“應(yīng)該加強對反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和早期阿爾茨海默病的診斷工具的開發(fā)?！?/span>

這項研究的第一作者CHUN Heejung博士說：“反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種普遍現(xiàn)象，發(fā)生在各種腦疾病中，如帕金森氏癥、腦腫瘤，以及阿爾茨海默病。在這項研究的基礎(chǔ)上，我們計劃將反應(yīng)性依賴性神經(jīng)元死亡的機(jī)制性見解擴(kuò)展到其他尚未開發(fā)治療的腦疾病中?！?/span>