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作者：福建醫(yī)科大學 YANG 專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授 近日，渤健公司的單抗新藥Aduhelm獲得美國FDA批準，用于治療早期阿爾茨海默病（AD）患者以及其輕度認知障礙，這則消息引發(fā)了熱議。這是近20年來美國針對AD批準的首個療法。 據(jù)悉，這款新藥能夠選擇性地與AD患者大腦中的β淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。而一直以來，β淀粉樣蛋白沉積被認為是阿爾茲海默癥的潛在病理生理學基礎(chǔ)，因此這款新藥也被認為有希望阻止阿爾茲海默癥的進展。不過，根據(jù)FDA的要求，這款新藥在上市之后將繼續(xù)監(jiān)測，并進行批準后臨床試驗，以進一步驗證臨床效。 近年來，關(guān)于AD新藥的探索從未停止，從抗體藥物到細胞藥物，科學家們開展了大量的研究。 日前，Curr Opin Psychiatry雜志發(fā)表了主題為《Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time?》的論文。科學家們研究發(fā)現(xiàn)干細胞對阿爾茲海默癥有潛在治療效果。最近的研究集中在β淀粉樣蛋白和tau蛋白、神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞之間的相互作用。干細胞可以直接誘導神經(jīng)元和突觸再生，它們還可以阻止促炎小膠質(zhì)細胞的激活，促進抗炎小膠質(zhì)細胞的激活，抑制星形膠質(zhì)細胞增生，促進無反應性的星形膠質(zhì)細胞。這些效應反過來可能會增加β淀粉樣蛋白的降解，降低Aβ級聯(lián)的風險，修復受損的神經(jīng)元，并增強突觸形成[1]。 圖片來自文獻[1] 這篇綜述還指出，有不同種類的干細胞被用到阿爾茲海默癥的治療研究中，并對未來的研究方向進行了探討。 阿爾茨海默病現(xiàn)狀 阿爾茲海默癥，俗稱“老年癡呆，是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病涉及多種病因，目前尚無有效改善疾病的方法。 △ 全球估計有4680萬癡呆患者! △ 估計全球每年新發(fā)癡呆病例990萬! △ 平均每10位老年人中就有1位患有不同程度的老年癡呆癥! △平均每3.2秒將新增1位癡呆患者! 干細胞治療AD的優(yōu)勢及概況 截止目前，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床研究項目逐年增多。其中最常使用的干細胞類型為間充質(zhì)干細胞。研究發(fā)現(xiàn)，不同種類的干細胞在治療阿爾茲海默癥時發(fā)揮著各自的優(yōu)勢。 神經(jīng)干細胞治療阿爾茲海默癥 神經(jīng)干細胞是自我更新的多潛能細胞，可以分化為所有類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞，包括星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元[2]。它們可能是治療阿爾茨海默病的理想候選藥物之一，因為它們導致腫瘤形成和免疫反應的可能性很低。 研究發(fā)現(xiàn)，移植的小鼠神經(jīng)干細胞通過分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來改善認知功能[3]；神經(jīng)干細胞的其他可能機制包括減輕神經(jīng)炎癥，減少Aβ和tau異常，以及促進動物阿爾茨海默病模型中的神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生。然而，目前限制神經(jīng)干細胞使用的因素包括它們在人腦組織中的相對稀缺性以及采集和處理困難。 間充質(zhì)干細胞治療阿爾茲海默癥 間充質(zhì)干細胞（MSCs）是最常被研究的干細胞類型，因為它們具有的來源廣泛、可及性、易操縱性和多能性等特征。 研究表明，靜脈注射的間充質(zhì)干細胞被證明成功地遷移到神經(jīng)損傷區(qū)域，在跨越血腦屏障后沒有引起腫瘤或免疫反應。廣泛的研究表明，它們基于不同的機制發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用，如神經(jīng)保護、減少吸入物和tau相關(guān)的細胞死亡，以及通過減少促炎細胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎細胞因子(IL-10）。 根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的文獻，國內(nèi)研究團隊對12例確診為阿爾茨海默癥的患者給予間充質(zhì)干細胞治療，并觀察36周。結(jié)果12例阿爾茨海默癥患者顯效10例，有效2例，無效0例，總有效率為100.0%[5]。 另一研究也證實[6]，間充質(zhì)干細胞移植治療阿爾茨海默病近期療效明顯，不良反應較少，與干細胞原位治療聯(lián)合應用療效更佳。入組10例阿爾茲海默癥患者，接受自體間充質(zhì)干細胞治療后出現(xiàn)輕微發(fā)熱等反應，但很快緩解，治療后 3 個月時簡易智能測量評分及日常生活活動能力評分均顯著高于治療前。 誘導多能干細胞治療阿爾茲海默癥 誘導多能干細胞是一種多能干細胞，可以通過過度表達轉(zhuǎn)錄因子直接從成年細胞重編程形成。最近的研究表明，在阿爾茨海默病小鼠海馬內(nèi)移植的人誘導多能干細胞成功存活，分化為成熟的膽堿能神經(jīng)元，并逆轉(zhuǎn)了空間記憶障礙[4]。 2020年，美國每日健康新聞（HealthDay News）報道了“帕金森患者接受首次干細胞治療后病情好轉(zhuǎn)”的案例?？茖W家首次用帕金森患者自己的皮膚細胞來治療這種疾病，將皮膚細胞改造成關(guān)鍵的腦細胞，這中間起到關(guān)鍵作用的是誘導多能干細胞技術(shù)。 干細胞治療AD的機遇和挑戰(zhàn) 臨床前研究表明干細胞具有治療阿爾茨海默病的潛力，有可能為改善阿爾茨海默病提供疾病改善效果。近年來的臨床研究成果也向人們展示了干細胞治療阿爾茲海默癥可以獲得臨床療效。2018年，由韓國生物技術(shù)公司NatureCell及Rbio共同經(jīng)營的生物之星干細胞研究所宣布，治療阿爾茲海默癥的干細胞藥物AstroStem獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。自2018年4月12日起，該診所可開始使用干細胞藥物治療阿爾茲海默癥。 這些信息讓人們對干細胞治療阿爾茲海默癥有了更多的信心。也賦予了這一領(lǐng)域更大的發(fā)展機遇。 然而，仍然還存在一些問題有待解決，如優(yōu)化臨床結(jié)果、干細胞的類型和來源、注射途徑和位置以及給藥次數(shù)等。 未來，需要經(jīng)過深入的研究來證實干細胞治療阿爾茲海默癥的長期安全性。還需要注意的是，目前使用的動物模型無法很好反映人體阿爾茨海默病病理變化，造成從動物研究到人體試驗的轉(zhuǎn)化不佳，因此需要構(gòu)建能更好地反映人類阿爾茨海默病的臨床和神經(jīng)退行性特征的動物模型進行臨床前研究，以彌合這一差距。 點擊在看，分享給更多需要的人↓ |
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