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眾所周知，大腦需要ATP形式的持續(xù)能量供應(yīng)，其中大部分能量來源于葡萄糖代謝。而在神經(jīng)退行性疾病中，大腦糖代謝會發(fā)生進(jìn)展性的、疾病特異性的惡化，導(dǎo)致能量供應(yīng)產(chǎn)生問題，比如阿爾茨海默?。ˋD）患者，在癥狀前期即出現(xiàn)葡萄糖代謝問題。2020年9月發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery上的綜述“Brain energy rescue: an emerging therapeuticconcept for neurodegenerative disorders of ageing”，全面探討了通過改善腦能量代謝來對抗神經(jīng)退行性疾病的治療策略的現(xiàn)狀和前景。 
盡管人腦僅占成人體重的2%，但它卻占人體總能量需求的20%。ATP是大腦能量代謝的主要供能物質(zhì)。大部分ATP被用于Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶，這兩種離子泵可以在神經(jīng)元信號傳導(dǎo)中重置離子梯度。在能耗分配上，興奮性（谷氨酸能）神經(jīng)元消耗的腦ATP占80-85%，抑制性神經(jīng)元和其他細(xì)胞消耗余下的15-20%ATP。此外，ATP也可以作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放。大腦中95%以上的ATP是由葡萄糖代謝產(chǎn)生的。在腦中，葡萄糖的攝取是通過不同類型細(xì)胞形成的神經(jīng)血管單元完成的，這一單元包括腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，其中神經(jīng)元是葡萄糖攝取的最終獲益者。腦對外周葡萄糖的攝取力度，并不受外周葡萄糖水平影響，而是由活化的神經(jīng)元對能量的需求所驅(qū)動的。實際上，在正常情況下，外周向大腦運(yùn)輸葡萄糖的能力超過大腦能量需求的2-3倍。簡而言之，葡萄糖被積極的拉入大腦中，以滿足局部升高的神經(jīng)元活性的能量需要。葡萄糖的運(yùn)輸是通過不同葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUT）相互協(xié)調(diào)完成的，其中，GLUT1分布于毛細(xì)血管上皮和少突膠質(zhì)細(xì)胞，GLUT1、2和7分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，GLUT3和4分布于神經(jīng)元上。調(diào)動GLUT4可以維持突觸活性，而GLUT4膜易位在肌肉和脂肪組織中是依賴胰島素調(diào)節(jié)的，在神經(jīng)元中這種機(jī)制可能同樣存在，這也解釋了為什么在神經(jīng)變性疾病中胰島素抵抗通常以神經(jīng)元葡萄糖攝取率降低為主要特征。為了從毛細(xì)血管到達(dá)神經(jīng)元，血液葡萄糖可以通過細(xì)胞外隙直接擴(kuò)散或者通過星形膠質(zhì)細(xì)胞包繞毛細(xì)血管壁和神經(jīng)突觸的終足進(jìn)行運(yùn)輸。在后一種方式中，葡萄糖從毛細(xì)血管壁通過GLUT1進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞再在臨近神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的突觸周圍通過GLUT1離開星形膠質(zhì)細(xì)胞（圖1），完成從毛細(xì)血管到神經(jīng)元的葡萄糖運(yùn)輸。進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖去向主要有2種，一是代謝產(chǎn)生ATP，二是轉(zhuǎn)化成乳酸，乳酸既可以作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用也可以成為一種替代的能量來源。神經(jīng)元所需的ATP主要是通過線粒體內(nèi)葡萄糖氧化磷酸化生成的，另外一少部分是通過細(xì)胞質(zhì)糖酵解生成的。由于神經(jīng)元需要支持突觸傳遞的高能量需求，所以與星形膠質(zhì)細(xì)胞相比，神經(jīng)元具有更多的活性丙酮酸脫氫酶和更高的三羧酸循環(huán)活性，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量需求則主要由糖酵解來滿足。有一種假說叫做“星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭假說”，該假說認(rèn)為神經(jīng)元在神經(jīng)傳遞過程中釋放谷氨酸刺激臨近星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取、糖原分解代謝、有氧糖酵解和乳酸產(chǎn)生。而星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸被認(rèn)為是用來維持神經(jīng)可塑性的。少突膠質(zhì)細(xì)胞主要通過有氧糖酵解獲得ATP，它們利用乳酸滿足自己的能量需求，也向臨近的軸突供應(yīng)乳酸，這一過程由神經(jīng)元釋放的谷氨酸進(jìn)行局部調(diào)節(jié)。與星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞不同，小膠質(zhì)細(xì)胞不直接為神經(jīng)元提供能量，但激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的大量乳酸很可能被局部神經(jīng)元回收。在神經(jīng)退行性疾病中，受神經(jīng)炎癥的影響，小膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)能方式會從以氧化磷酸化為主轉(zhuǎn)化成有氧糖酵解為主，同時伴隨著GLUT1和GLUT4的表達(dá)上調(diào)。同時，當(dāng)大腦葡萄糖供應(yīng)持續(xù)緊缺時，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的高能量需求會進(jìn)一步限制神經(jīng)元的能量供應(yīng)。
圖1.神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞的能量供應(yīng)和使用 4）神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)與能量利用星形膠質(zhì)細(xì)胞到突觸和少突膠質(zhì)細(xì)胞到軸突的能量底物的提供對于大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和大腦網(wǎng)絡(luò)之間的交流都是至關(guān)重要的。不同的腦區(qū)之間通過有髓軸突相互聯(lián)系，然而在神經(jīng)退行性疾病中這種聯(lián)系受到了破壞，例如AD和額顳葉癡呆（FTD）中的皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路，亨廷頓?。℉D）中的皮質(zhì)-紋狀體通路，肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）中的皮質(zhì)脊髓束以及帕金森?。≒D）中的黑質(zhì)-紋狀體投射。多種細(xì)胞和動物模型證實，胰島素對腦能量供應(yīng)的平衡和功能有著積極的影響。在海馬和皮層中，胰島素可以增加神經(jīng)元GLUT4對葡萄糖的攝取，從而加強(qiáng)神經(jīng)元的能量供應(yīng)。胰島素和胰島素樣生長因子（IGF1）的激活也可以促進(jìn)突觸可塑性和維持認(rèn)知功能。由此可見，維持正常狀態(tài)的胰島素敏感性是十分重要的；在AD中，胰島素抵抗作為一個重要的危險因素，不僅干擾了胰島素對能量供應(yīng)的調(diào)節(jié)，更破壞了腦內(nèi)的胰島素信號通路。此外，其他激素，包括胃饑餓素、促泌素、瘦素、淀粉纖維素和脂聯(lián)素，同時調(diào)節(jié)食欲和能量穩(wěn)態(tài)，在神經(jīng)退行性疾病中影響著腦功能的方方面面。酮類和乳酸是葡萄糖的主要替代燃料，兩者可以通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體輸送到大腦。與葡萄糖不同，大腦對酮類的攝取力度依靠的是酮在血漿中的濃度，而不是大腦細(xì)胞的能量需求。同時，酮不會進(jìn)行有氧糖酵解，也不能代謝成乳酸，只能通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。腸道微生物參與胃腸道和大腦之間的雙向交流，產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)并調(diào)節(jié)整體能量穩(wěn)態(tài)。在神經(jīng)變性疾病中，腸道微生物群的失調(diào)也會影響能量供應(yīng)。膳食纖維是腸道微生物群產(chǎn)生短鏈脂肪酸的一類重要底物，同時，膳食纖維還可以降低葡萄糖吸收進(jìn)而起到增加胰島素敏感性的作用。腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽類，是腸細(xì)胞的主要燃料。在動物模型研究中，外源性的丁酸鹽類可以促進(jìn)樹突棘的發(fā)育、長時程增強(qiáng)、髓鞘發(fā)生和記憶形成。然而，內(nèi)源性的丁酸鹽含量很低，所以丁酸鹽可能不會是腦能量供應(yīng)的常用底物，而是可以通過腸-腦軸發(fā)揮作用。腦葡萄糖代謝受損會引起離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、囊泡回收和突觸信號傳導(dǎo)的失調(diào)。腦能量代謝的破壞在不同神經(jīng)退行性疾病中往往表現(xiàn)為不同順序的腦區(qū)受損。事實上，在神經(jīng)變性病中的腦葡萄糖低代謝不是由單一原因引起的：神經(jīng)元葡萄糖攝取降低、有氧糖酵解和三羧酸循環(huán)的受損、軸突運(yùn)輸功能失調(diào)和膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元能量供應(yīng)的缺失，這些都是導(dǎo)致葡萄糖低代謝的原因。 1）AD AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病。它與體重減輕和食欲不振以及2型糖尿病相關(guān)，這些因素都可以導(dǎo)致大腦能量供應(yīng)的降低。AD的特征在于葡萄糖攝取降低、三羧酸循環(huán)活性下降、線粒體功能失調(diào)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞給予神經(jīng)元的能量支持中斷。同時，神經(jīng)炎癥可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對葡萄糖的爭奪，進(jìn)一步加重神經(jīng)元的葡萄糖低代謝。已有證據(jù)表明，在被診斷為AD前，患者腦中葡萄糖代謝已產(chǎn)生特征性的區(qū)域性破壞，表現(xiàn)為內(nèi)嗅皮層和頂葉皮質(zhì)包括楔前葉的葡萄糖攝取率降低，但腦內(nèi)氧、乳酸和酮代謝仍然正?；蚪咏?。這種具有特異性的腦區(qū)葡萄糖代謝的破壞可以區(qū)分AD和其他神經(jīng)退行性疾病比如FTD、PD、路易體疾病和其他類型癡呆。 2）PD 在PD中，除了小腦，紋狀體、額葉和其他一些皮層區(qū)域都可以觀察到葡萄糖代謝下降。這種低代謝區(qū)域分布和特異性的運(yùn)動與認(rèn)知功能失調(diào)腦區(qū)相關(guān)，并能夠預(yù)測疾病的進(jìn)展。同時，在PD黑質(zhì)致密部中也發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體斷裂和功能失調(diào)，包括糖酵解降低和線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ活性下調(diào)。此外，有證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥進(jìn)一步損害了PD中神經(jīng)元的能量供應(yīng)。 3）HD 在HD中，葡萄糖攝取、有氧糖酵解產(chǎn)生的ATP、線粒體功能和氧化磷酸化活性均有降低。雖然紋狀體中星形膠質(zhì)細(xì)胞可以氧化脂肪酸作為替代能源，但是活性氧卻會進(jìn)一步損害組織。此外，由于突變的亨廷頓蛋白的干擾，HD神經(jīng)元也表現(xiàn)出糖酵解的受損和囊泡軸突運(yùn)輸?shù)钠茐摹?/p> 4）ALS和FTD 這兩種疾病均以增加的能量消耗為特征，不同的是，F(xiàn)TD患者表現(xiàn)為獨(dú)特的甜食喜好和體重增加，而ALS患者則是由于營養(yǎng)能量補(bǔ)充不足出現(xiàn)體重下降。腦能量代謝的惡化情況在ALS和FTD中也有不同表現(xiàn)。FTD患者主要表現(xiàn)為額葉、紋狀體和丘腦的葡萄糖代謝和腦血流的下降，這是由于線粒體功能失調(diào)導(dǎo)致了向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號傳遞減少和異常線粒體自噬。而ALS則表現(xiàn)為皮質(zhì)、脊髓和運(yùn)動神經(jīng)元以及肌肉中神經(jīng)肌肉接頭的線粒體功能失調(diào)和糖酵解減少。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，ALS的超氧化物歧化酶1（SOD1）小鼠模型中，磷酸戊糖途徑也受到了損害。 5）能量缺乏和神經(jīng)毒性蛋白 腦葡萄糖低代謝會導(dǎo)致AD的突觸丟失和神經(jīng)元死亡，使得能量缺乏和神經(jīng)毒性蛋白的積累在一個惡性循環(huán)中相互加劇。神經(jīng)元葡萄糖攝取降低和線粒體能量產(chǎn)生不足會影響大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的清除；而Aβ和tau的積累會觸發(fā)線粒體損傷，破壞能量產(chǎn)生并增加氧化應(yīng)激。這些神經(jīng)毒性蛋白還會通過抑制GLUT4和磷酸果糖激酶，阻斷葡萄糖攝取、有氧糖酵解和ATP合成。這種代謝不足可以進(jìn)一步誘發(fā)細(xì)胞損傷和神經(jīng)炎癥，使得“葡萄糖低代謝-毒性蛋白積累-神經(jīng)變性”的循環(huán)持續(xù)存在。在AD中，這種惡性循環(huán)不僅會導(dǎo)致患者記憶力和認(rèn)知能力下降，還可能引起患者的異常行為。 6）能量代謝與內(nèi)分泌失調(diào)和疾病危險因素 胰島素抵抗是AD、PD、FTD、ALS甚至HD的共同特征，隨著胰島素和IGF1受體的信號傳導(dǎo)的降低，神經(jīng)元功能、突觸可塑性和細(xì)胞完整性都會受到不同程度的破壞。盡管胰島素本身并不能促進(jìn)腦的葡萄糖攝取，但在表達(dá)胰島素敏感性GLUT4蛋白的皮層海馬神經(jīng)元中，胰島素抵抗卻可以降低這些神經(jīng)元對葡萄糖的攝取。此外，能量代謝的變化也與疾病的某些危險因素相關(guān)，這些因素包括年齡、代謝失調(diào)、雌激素以及遺傳因素等。 如前所述，神經(jīng)退行性疾病中腦葡萄糖代謝受損引起了神經(jīng)元功能障礙。尤其在AD中，腦葡萄糖攝取和代謝的進(jìn)行性降低使得腦能量供應(yīng)的持續(xù)性短缺，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能失調(diào)和神經(jīng)毒性蛋白的積累，最終引起認(rèn)知下降和神經(jīng)精神癥狀。一旦糖酵解和神經(jīng)元功能被破壞，單純的提高外周葡萄糖濃度并不能改善腦能量不足，反而會造成胰島素抵抗的加劇。此外，在神經(jīng)變性病中，并不是單一的通路引起了腦能量缺乏，改善腦能量代謝可能需要通過靶定多種不同的代謝通路和進(jìn)程來實現(xiàn)，這是由不同疾病在能量代謝失調(diào)中的特異性表現(xiàn)決定的。
檢測線粒體完整性的方法通常是間接的，但研究者通過對年輕APOE ε4攜帶者進(jìn)行腦組織尸檢，發(fā)現(xiàn)了腦組織中細(xì)胞色素c活性的降低，這提示AD癥狀前期個體腦中即存在線粒體功能受損。改善線粒體功能的藥物有CP2、MitoQ、白藜蘆醇、喹唑啉酮及其衍生物等。CP2是一種三環(huán)吡喃酮，在轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中，它被認(rèn)為可以改善認(rèn)知功能和行為癥狀。CP2還可以結(jié)合并部分抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ的黃素單核苷酸亞基，改善線粒體的生物合成，從而發(fā)揮作用。此外，體內(nèi)實驗表明，CP2可以提高AMPK活性，促進(jìn)神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的抵抗，降低腦中Aβ和磷酸化tau的水平，改善軸突運(yùn)輸并增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和突觸蛋白的水平。線粒體靶向抗氧化劑MitoQ可以減少線粒體的氧化應(yīng)激，并在幾種神經(jīng)退行性疾病模型中被證實可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。白藜蘆醇既可以通過SIRT11-AMPK-PGC1α途徑促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生；又可以通過募集AMPK增強(qiáng)自噬，清除受損的細(xì)胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)ATP的產(chǎn)生。喹唑啉酮及其衍生物如線粒體分裂抑制劑1（Mdivi-1）最初被描述為線粒體自噬的選擇性抑制劑，但現(xiàn)在體內(nèi)體外實驗證實了它在AD、PD中的神經(jīng)保護(hù)作用，并且其對線粒體融合和線粒體生物發(fā)生都具有改善作用。2）改善氧化還原狀態(tài)、糖酵解和三羧酸循環(huán)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)通常通過NAD+與NADH比率來衡量。一般說來，任何可以提高血NAD+水平或血NAD+/NADH比例的營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物都會改善大腦的能量狀態(tài)。NAD+的前體煙酰胺核苷可減輕AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的認(rèn)知障礙、突觸變性和神經(jīng)元死亡；還可以改善PD動物模型神經(jīng)元的線粒體功能，并減少與年齡有關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元損失和相關(guān)的運(yùn)動功能障礙。特拉唑嗪（一種用于治療良性前列腺肥大的藥物）可以增加磷酸甘油酸酯激酶1的活性，促進(jìn)有氧糖酵解和ATP的產(chǎn)生。臨床上服用特拉唑嗪治療其他疾病的患者患PD的風(fēng)險降低，且PD患者的病程進(jìn)展顯著減慢。補(bǔ)充丙酮酸可通過提高丙酮酸脫氫酶的活性潛在地改善大腦的能量。此外，其他干預(yù)措施，比如補(bǔ)充β-羥基丁酸酯、辛酸、草酰乙酸和癸酸等以及生酮飲食或熱量限制在臨床前研究中均被證實可以增加腦中三羧酸循環(huán)的活性。多項臨床試驗表明，生酮干預(yù)可以改善AD和PD癥狀。但是由于酮在體內(nèi)的半衰期短，因此生酮干預(yù)的主要挑戰(zhàn)是維持酮在體內(nèi)的治療水平。腦能量穩(wěn)態(tài)與外周胰島素敏感性密切相關(guān)，兩者均取決于總體能量攝入和能量利用之間的平衡。外周胰島素敏感性的兩大主要決定因素是鍛煉和精制碳水化合物的攝取。目前除了改善生活方式外，注射胰島素成為治療2型糖尿病的常用方法，但副作用是低血糖發(fā)作和胰島素抵抗惡化，這兩個副作用都會增加死亡率。鼻內(nèi)注射胰島素和胰島素增敏劑可能會減輕胰島素抵抗和葡萄糖缺乏的有害影響。經(jīng)鼻給藥的胰島素直接通過嗅覺神經(jīng)元進(jìn)入大腦，從而可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗，同時使發(fā)生全身性低血糖的危險性降至最低。短期研究表明，鼻內(nèi)給藥的胰島素可增強(qiáng)輕中度AD患者的認(rèn)知功能。其他干預(yù)方式，包括使用利拉魯肽、胃饑餓素、瘦素、脂聯(lián)素和淀粉纖維素等，都可以通過改善胰島素敏感性緩解神經(jīng)退行性疾病的癥狀和病程。和作為能量底物的作用不同，葡萄糖還有一個重要的作用是產(chǎn)生O型-β-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）。O-GlcNAc會經(jīng)過翻譯后修飾被可逆的添加到含有絲氨酸和蘇氨酸殘基的蛋白質(zhì)上，這種修飾稱為O糖基化。O糖基化可以維持軸突穩(wěn)定性和樹突可塑性，同時對糖酵解和線粒體功能都有重要作用。AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Aβ和磷酸化tau蛋白的產(chǎn)生導(dǎo)致O糖基化的下調(diào)。在神經(jīng)退行性疾病實驗?zāi)Ｐ偷难芯恐校屡d治療試劑旨在恢復(fù)這些疾病中相關(guān)蛋白的O糖基化。此外，一些新興的針對神經(jīng)退行性疾病的治療技術(shù)，比如，通過乙?；?去乙?；谋碛^遺傳干預(yù)、靶定特定mRNA或非編碼RNA的基因療法和可作用于腦組織的光生物調(diào)節(jié)療法，也正處于研究之中。本文詳細(xì)總結(jié)了腦ATP的產(chǎn)生、利用和在神經(jīng)退行性疾病中的變化，綜述了神經(jīng)退行性疾病腦葡萄糖低代謝的原因和改善方法。正如嬰兒期的正常神經(jīng)認(rèn)知發(fā)展取決于充足的大腦能量供應(yīng)一樣，衰老過程中認(rèn)知能力和腦功能的維持取決于大腦的能量需求能否能夠持續(xù)的得到滿足。未來，改善和維持大腦的正常能量供應(yīng)狀態(tài)可能會成為延緩神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的努力方向。編譯作者：十級胖胖 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊)
校審： 小言、Simon (Brainnews編輯部)
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