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第20屆國(guó)際乳腺癌大會(huì)上，UCSF醫(yī)學(xué)中心乳腺癌專家 Hope S. Rugo 說，化學(xué)免疫療法組合已經(jīng)改變了三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者的治療前景，但在轉(zhuǎn)移性和早期階段，平衡這些方案的潛在療效和毒性風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。 與 HER2 陽性和激素受體 (HR) 陽性乳腺癌相比，TNBC 具有更高的腫瘤突變負(fù)荷。盡管對(duì)單藥檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)不大，但在轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的一線環(huán)境中以及在早期環(huán)境中評(píng)估基于免疫的組合以優(yōu)化治療鋪平了道路。Rugo說化療會(huì)引起免疫微環(huán)境的變化，這一概念為在 TNBC 中評(píng)估檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療提供了臨床依據(jù)。 IMpassion130 3 期試驗(yàn)的結(jié)果導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn)檢查點(diǎn)抑制劑 atezolizumab (Tecentriq) 聯(lián)合化療白蛋白紫杉醇用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，其腫瘤PD-L1 陽性。來自 IMpassion130 數(shù)據(jù)表明，在 18.8 個(gè)月的中位隨訪中，在 PD-L1陽性TNBC患者中，atezolizumab/白蛋白紫杉醇的中位總生存期 (OS) 為 25.4 個(gè)月，而安慰劑/白蛋白紫杉醇為 17.9 個(gè)月；3 年 OS 率分別為 36% 和 22%。另一種檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗在與化療聯(lián)合治療之前未經(jīng)治療、局部復(fù)發(fā)、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 TNBC ，其腫瘤表達(dá) PD-L1的患者中，顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）改善。3 期 KEYNOTE-355 試驗(yàn)中的陽性評(píng)分 [CPS] 為 10 或更高。在這個(gè)富含 PD-L1 的人群中，派姆單抗/化療的中位 PFS 為 9.7 個(gè)月，而安慰劑/化療的中位 PFS 為 5.6 個(gè)月。在 PD-L1 CPS 為 1 或更高的患者中，加入派姆單抗后未觀察到 PFS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。2020 年 11 月 13 日，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)派姆單抗聯(lián)合化療用于腫瘤表達(dá) PD-L1（CPS ≥10）的局部復(fù)發(fā)性不可切除或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者。Rugo 說，盡管免疫療法在 TNBC 中的反應(yīng)良好，但安全性仍然是一個(gè)考慮因素，免疫相關(guān)的不良反應(yīng) (irAE)，包括皮疹、甲狀腺變化、肝炎和腎上腺功能不全，仍然需要謹(jǐn)慎管理。根據(jù) IMpassion130 和 KEYNOTE-355 試驗(yàn)，在不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者中，與安慰劑和紫杉醇相比，阿特珠單抗和紫杉醇的組合一線治療未能改善 PFS 或 OS。“我們完全不知道為什么這項(xiàng)試驗(yàn)是陰性的，但它使我們得出結(jié)論，白蛋白結(jié)合型紫杉醇應(yīng)該是我們選擇的化療伙伴，而不是紫杉醇。[IMpassion130、KEYNOTE-355 和 IMpassion131] 證據(jù)的平衡表明，檢查點(diǎn)抑制劑提供對(duì) PD-L1 陽性轉(zhuǎn)移性 TNBC 的患者有益，”Rugo 評(píng)論道。作為正在進(jìn)行的 I-SPY2 2 期試驗(yàn)的一部分，在早期、高危ERBB2陰性乳腺癌，包括 TNBC中，派姆單抗聯(lián)合新輔助化療使估計(jì)病理完全緩解 (pCR) 率比單獨(dú)新輔助化療提高1倍以上。同樣在新輔助治療中，3 期IMpassion-031試驗(yàn)表明，atezolizumab 加白蛋白結(jié)合型紫杉醇和基于蒽環(huán)類藥物的治療顯著提高了早期 TNBC 患者的 pCR 率。含 atezolizumab方案的 pCR 率為 58%，而含安慰劑方案的 pCR 率為 41%。Rugo 還強(qiáng)調(diào)了 KEYNOTE-522 的 3 期試驗(yàn)，該研究的初步結(jié)果表明，新輔助派姆單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑，以及輔助派姆單抗的 pCR 率為 64.8%，而安慰劑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的 pCR 率為 51.2%。值得注意的是，與轉(zhuǎn)移性環(huán)境不同，無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，IMpassion-031和 KEYNOTE-522 都觀察到了反應(yīng)。ESMO會(huì)議期間公布結(jié)果表明，含 pembrolizumab 方案的 EFS 率為 84.5%，而含安慰劑方案的 EFS 率為 76.8%。這意味著加入派姆單抗后 EFS 提高了 7.7%。值得注意的是，所有患者亞組都支持添加派姆單抗，無論淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、卡鉑方案、PD-L1 狀態(tài)、年齡和 ECOG 體能狀態(tài)如何。其他結(jié)果表明，pembrolizumab 組達(dá)到 pCR 的患者的 EFS 率為 94.4%，而安慰劑組為 92.5%。在未達(dá)到 pCR 的患者中，EFS 率分別為 67.4% 和 56.8%。此外，無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別為 87.0% 和 80.7%。OS 率分別為 89.7% 和 86.9%。
Rugo 說，正在進(jìn)行的研究工作正在充實(shí)新輔助化學(xué)免疫治療方案的治療降級(jí)是否可行。值得注意的是，正在轉(zhuǎn)移性TNBC中進(jìn)行試驗(yàn)，以嘗試改善化療所顯示的反應(yīng)。檢查點(diǎn)抑制劑的替代合作伙伴，例如 1b/2 期 BEGONIA 試驗(yàn) 中的 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu)、binimetinib (Mektovi)、sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) 或脂質(zhì)體阿霉素試驗(yàn) 和 olaparib在 2/3 期 KEYLYNK-009 試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。
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