乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤。乳腺癌的發(fā)病和死亡人數(shù)逐年上升。2012年全球新增乳腺癌約為170萬，致死人數(shù)約為52萬。2018年全球新增乳腺癌約為209萬，致死人數(shù)約為63萬。隨著診斷技術(shù)和干預(yù)手段的不斷提升，乳腺癌的病死率逐漸下降。目前，在分子遺傳水平上對乳腺癌的亞型進(jìn)行了廣泛的研究，根據(jù)腫瘤組織中雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）的表達(dá)和Ki-67增殖指數(shù)，分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）。

晚期乳腺癌包括不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。前者通常指難以實(shí)施根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)的ⅢＢ、ⅢＣ期乳腺癌。后者是指乳腺癌已出現(xiàn)遠(yuǎn)處組織和（或）臟器的轉(zhuǎn)移。4%～6%的乳腺癌患者在首次診斷時已是晚期乳腺癌，其5年生存率約為20%。即使乳腺癌被早期診斷并接受手術(shù)治療，仍有30%～50%的患者最終會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

研究表明，10%～15%的乳腺癌是由遺傳基因突變造成的，其中乳腺癌易感基因（breast cancer gene, BRCA）是乳腺癌常見的易感基因。BRCA1/2基因突變引起的乳腺癌占遺傳性乳腺癌的45%，占乳腺癌總數(shù)的5%～10%，70%～90%的BRCA1突變相關(guān)乳腺癌為TNBC。BRCA基因在細(xì)胞周期DNA損傷修復(fù)中起重要作用，其突變會使腫瘤細(xì)胞對導(dǎo)致DNA斷裂的鉑類藥物敏感性增加。因此檢測乳腺癌患者的BRCA基因突變情況，有助于對乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行早期評估并制定合適的治療方案。

鉑類藥物開發(fā)于20世紀(jì)60年代，是臨床上最常用的一類化療藥物，對多種腫瘤具有良好的抗腫瘤活性。鉑類藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可與腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈共價交聯(lián)，形成鉑-DNA加合物，阻止DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗腫瘤作用。自1978年第1代鉑類藥物順鉑在美國上市至今，鉑類藥物的新藥開發(fā)經(jīng)歷了40余年的發(fā)展歷程。目前，多種鉑類藥物已相繼被研發(fā)并應(yīng)用于臨床。雖然鉑類藥物的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展，但容易引起耐藥。產(chǎn)生鉑類藥物耐藥的機(jī)制較多，包括藥物積聚的減少、藥物毒性的去除、機(jī)體對鉑類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的DNA加合物耐受性的提高、DNA修復(fù)能力的增強(qiáng)等。與第1代鉑類藥物順鉑相比，第2代鉑類藥物具有等效、低毒的特點(diǎn)，而第3代鉑類藥物更具有高效、低毒、不易交叉耐藥的特點(diǎn)。常用鉑類藥物見表1。

順鉑是1978年美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的首個用于治療惡性腫瘤的鉑類化合物，分子量為301.1 g/mol，密度為3.74 g/cm3，熔點(diǎn)為270℃。順鉑在室溫下為白色或黃色的結(jié)晶粉末，微溶于水，可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常溫、常壓下，其性質(zhì)穩(wěn)定，但會緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉词疆悩?gòu)體。順鉑的血漿蛋白結(jié)合率在90%以上，藥代動力學(xué)模式為開放二室模型，分布相半衰期約為18 min，消除相半衰期約為41 h，90%的順鉑經(jīng)尿液排泄。由于藥物在體內(nèi)消除過程緩慢，為防止蓄積中毒，給藥間隔應(yīng)在3周以上。目前，順鉑廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療，在乳腺癌的臨床用藥中也有一定地位，但其不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

1. 腎毒性：腎毒性是大劑量順鉑化療時常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為28%～36%。當(dāng)順鉑的每日劑量超過90 mg/m2時，臨床上可能引發(fā)腎毒性。腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，反復(fù)應(yīng)用或持續(xù)高劑量應(yīng)用會對腎功能產(chǎn)生不可逆損害。在臨床使用中，需加強(qiáng)水化和利尿。

2. 胃腸道反應(yīng)：順鉑屬于高致吐性化療藥物，其引起的化療相關(guān)性嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）發(fā)生率在90%以上。嚴(yán)重惡心、嘔吐是順鉑的劑量限制性毒性，臨床應(yīng)用中需注意合理應(yīng)用止吐藥物。

3. 耳毒性：耳毒性是順鉑的主要不良反應(yīng)之一。注射順鉑后，患者可出現(xiàn)耳鳴和聽力下降等癥狀，且順鉑引起的耳聾大多為不可逆性。在兒童患者中，順鉑所致耳毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)61%。

4. 其他毒性：順鉑的神經(jīng)毒性較常見，主要為神經(jīng)末梢感覺障礙，臨床表現(xiàn)為麻木、刺痛感，可能出現(xiàn)頭昏、耳鳴等臨床癥狀。其血液毒性發(fā)生率約為25%～30%，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血。另外，順鉑也可以誘發(fā)過敏反應(yīng)，發(fā)生率為5%～20%。

卡鉑屬于第2代鉑類藥物，靜脈給藥后通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，經(jīng)水合解離后形成活性物質(zhì)。血漿蛋白結(jié)合率約為85%，消除相半衰期約為143 min。腫瘤患者靜脈滴注卡鉑后的血藥濃度存在明顯的個體差異?？ㄣK抗瘤譜廣，主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等實(shí)體腫瘤的化療，其抗腫瘤作用與順鉑相當(dāng)，并存在不完全交叉耐藥，既往順鉑治療無效的患者改用卡鉑后有可能獲得療效?？ㄣK的主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，其消化道毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性均明顯輕于順鉑。

1. 血液學(xué)毒性：卡鉑的血液學(xué)毒性顯著，尤其是血小板減少癥的發(fā)生率約為85%，15%～26%的患者伴有重度骨髓抑制。

2. 消化道反應(yīng)：卡鉑屬于中-高致吐級別化療藥物，曲線下面積＜4時，CINV的發(fā)生率為65%?？ㄣK引起的肝功能異常發(fā)生率為24%，主要表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高，多為一過性、可逆性升高。

3. 其他毒性：卡鉑的腎毒性發(fā)生率為27%，嚴(yán)重程度較順鉑輕。常規(guī)劑量下神經(jīng)毒性也較少見，其臨床表現(xiàn)與順鉑相似，嚴(yán)重程度較順鉑減輕。另外，卡鉑過敏反應(yīng)發(fā)生率為1%～44%，多表現(xiàn)為皮疹或瘙癢，偶見喘鳴。

奈達(dá)鉑屬于第2代鉑類藥物，其DNA結(jié)合方式與順鉑相同。奈達(dá)鉑在腫瘤患者體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)存在較大個體差異，血漿蛋白結(jié)合率較低，其消除相半衰期約為2.1 h。奈達(dá)鉑的抗瘤廣譜性不如順鉑，在臨床上主要用于食管癌、肺癌等實(shí)體腫瘤的化療，在乳腺癌的治療中應(yīng)用較少。血液學(xué)毒性是奈達(dá)鉑最常見的不良反應(yīng)，尤其是血小板減少，其骨髓抑制發(fā)生率約為69%，程度重于順鉑，Ⅲ度以上骨髓抑制發(fā)生率約為48%。奈達(dá)鉑的腎毒性、神經(jīng)毒性和胃腸道不良反應(yīng)均輕于順鉑。除此之外，脫發(fā)也是其常見的不良反應(yīng)。

洛鉑為我國開發(fā)的第3代鉑類化療藥物，具有較高的溶解度和較低的毒性，與其他藥物間的相互作用較小，且與順鉑無交叉耐藥性。洛鉑的血漿蛋白結(jié)合率低，分布相半衰期約為19 min，消除相半衰期約為142 min。洛鉑主要用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和慢性粒細(xì)胞性白血病，均顯示出較順鉑和卡鉑更高的安全性。洛鉑最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，粒細(xì)胞減少發(fā)生率約為50%，血小板減少發(fā)生率為70%，屬于劑量限制性毒性。洛鉑屬中致吐性化療藥物，CINV發(fā)生率為34.3%，顯著低于順鉑。偶有脫發(fā)及手足綜合征，無明顯的肝腎毒性、周圍神經(jīng)毒性和耳毒性，在臨床應(yīng)用時通常不需要水化。

奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，與前兩代鉑類藥物相比，具有高效、低毒和不易耐藥的特點(diǎn)。奧沙利鉑的血漿蛋白結(jié)合率在70%以上，藥代動力學(xué)模式為三室模型，分布相半衰期約為17 min，消除相半衰期約為16 h。奧沙利鉑主要應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的一二線治療和術(shù)后輔助治療，也應(yīng)用于卵巢癌、胃癌等其他實(shí)體腫瘤，在乳腺癌中應(yīng)用較少。奧沙利鉑對卡鉑、順鉑耐藥的腫瘤也具有抗癌活性。奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)為急性或慢性神經(jīng)毒性，急性神經(jīng)毒性發(fā)生率為85%～95%，常表現(xiàn)為一過性感覺異常，一般癥狀較輕。慢性神經(jīng)毒性為劑量累積性，隨累積給藥劑量的升高發(fā)生率逐漸上升。奧沙利鉑的血液毒性、消化道癥狀和腎毒性均較輕。臨床應(yīng)用中應(yīng)注意，在靜脈滴注奧沙利鉑時，禁止碰觸涼物，尤其禁止進(jìn)食涼食物、喝涼水等。

新輔助治療指在實(shí)施局部治療方法（如手術(shù)或放療）前所做的全身治療。本專家共識中的新輔助治療主要針對不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，實(shí)施新輔助治療后能夠縮小腫瘤，降低臨床分期，增加手術(shù)機(jī)會，并可評估藥物療效，指導(dǎo)患者后續(xù)治療的選擇。常用含鉑新輔助化療方案見表2。

1. 鉑類藥物聯(lián)合靶向治療是HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的優(yōu)先推薦方案之一：HER-2陽性乳腺癌的侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。針對HER-2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案為抗HER-2靶向治療聯(lián)合單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，聯(lián)合化療方案優(yōu)先選擇紫杉類藥物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)NeoSphere研究顯示，紫杉類藥物聯(lián)合雙靶向治療作為乳腺癌新輔助治療方案的病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response, pCR）率為45.8%。Ⅲ期臨床試驗(yàn)TRAIN-2研究表明，紫杉類和鉑類藥物聯(lián)合雙靶向治療的pCR率達(dá)到了67.0%，與蒽環(huán)類和紫杉類藥物聯(lián)合雙靶向治療的pCR率相似，故紫杉類和鉑類藥物聯(lián)合靶向治療可作為HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的推薦方案。Ⅲ期臨床試驗(yàn)KRISTINE研究共納入444例HER-2陽性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗和帕妥珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合使用多西他賽和卡鉑的pCR率為55.7%，顯著高于恩美曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的pCR率（44.6%）。

共識觀點(diǎn)：HER-2陽性局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療，應(yīng)以抗HER-2靶向治療為基礎(chǔ)，曲妥珠單抗或雙靶向治療（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）聯(lián)合紫杉類和鉑類藥物化療可作為優(yōu)先推薦方案之一。

2. 含鉑方案是HER-2陰性乳腺癌新輔助化療的可選方案之一：HER-2陰性乳腺癌包括TNBC、Luminal A型及Luminal B型乳腺癌。其中TNBC缺乏治療靶點(diǎn)，對靶向治療和內(nèi)分泌治療的效果有限，故化療仍是TNBC的主要治療手段。目前，蒽環(huán)類和紫杉類藥物聯(lián)合或序貫化療是HER-2陰性乳腺癌新輔助化療的常規(guī)方案，在傳統(tǒng)化療方案中添加鉑類藥物或單獨(dú)使用鉑類藥物的化療方案在臨床上也獲得了一定的應(yīng)用。

GeparSixto研究顯示，Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者應(yīng)用紫杉醇+多柔比星聯(lián)合貝伐單抗方案進(jìn)行新輔助治療pCR率為36.9%（95% CI為29.4%～44.5%），在此基礎(chǔ)上加用卡鉑后pCR率達(dá)到53.2%（45.4%～60.9%），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。CALGB 40603研究顯示，Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者行紫杉醇聯(lián)合密集型多柔比星和密集型環(huán)磷酰胺方案新輔助治療的pCR率為44.0%，在此基礎(chǔ)上加用卡鉑后pCR率達(dá)到60.0%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。我國的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入91例行新輔助化療的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的pCR率和5年無復(fù)發(fā)生存率均優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合表柔比星（pCR率：38.6%和14.0%，P=0.014；5年無復(fù)發(fā)生存率：77.6%和56.2%，P=0.043），但二者的總生存時間（overall survival, OS）相似。我國另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也得出了相似的結(jié)論：卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療局部晚期TNBC的pCR率和客觀緩解率（objective response rate, ORR）均優(yōu)于蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物，且耐受性良好，可以作為優(yōu)選化療方案。然而，GEICAM/2006-03的Ⅱ期研究顯示，在蒽環(huán)類、紫杉類、環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案上加用卡鉑對TNBC患者的pCR率無明顯影響。除了順鉑和卡鉑以外，一項(xiàng)我國的隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了洛鉑在TNBC新輔助化療中的療效，結(jié)果顯示，在蒽環(huán)類、紫杉類方案基礎(chǔ)上加用洛鉑可明顯提高pCR率（分別為38.7%和12.7%， P=0.001）和ORR（分別為93.5%和73.0%，P=0.003）。一項(xiàng)納入9項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，含鉑方案新輔助治療可以使TNBC的pCR率從37.0%提高到52.1%（OR=1.96，95% CI為1.46～2.62），故認(rèn)為含鉑方案可以作為TNBC的新輔助化療選擇。

共識觀點(diǎn)：對于HER-2陰性的局部晚期乳腺癌患者，除了推薦使用蒽環(huán)類、紫杉類方案外，可以選擇含鉑方案作為新輔助化療方案，但由于缺乏隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，目前尚不能推薦含鉑方案作為HER-2陰性乳腺癌（包括TNBC）新輔助化療的優(yōu)選方案。

3. BRCA基因突變的乳腺癌患者新輔助治療中可使用鉑類藥物：正常細(xì)胞可通過同源重組修復(fù)斷裂的DNA雙鏈，而在BRCA1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞中存在同源重組修復(fù)功能缺陷，DNA雙鏈斷裂無法有效修復(fù)。鉑類藥物可引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，故BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物較為敏感。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase, PARP］作為DNA損傷的感受器，在DNA斷裂后被激活，參與腫瘤細(xì)胞的DNA單鏈損傷修復(fù)。PARP抑制劑通過抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)障礙并誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，故對BRCA突變型乳腺癌有一定療效。有研究表明，在BRCA基因突變的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌中，應(yīng)用順鉑單藥進(jìn)行新輔助治療可以達(dá)到61.0%的pCR率。GeparSixto研究納入了146例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者接受含卡鉑的新輔助治療，其中26例BRCA基因突變者獲得了較高的pCR率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（65.4%和55.0%；OR=1.55，95% CI為 0.64～3.74，P=0.33）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)BrighTNess研究納入了476例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，分別接受紫杉醇+卡鉑+PARP抑制劑維利帕尼（A組）、紫杉醇+卡鉑（B組）和紫杉醇單藥（C組）新輔助治療，結(jié)果顯示，A組與B組pCR率接近（分別為53%和58%，P=0.357），且均高于C組（31%，P＜0.000 1）；而在其中的46例BRCA突變患者中，在紫杉醇基礎(chǔ)上加用卡鉑未顯著提高pCR率（50% 和41%，P>0.05）。INFORM研究共納入117例BRCA基因突變患者，隨機(jī)接受順鉑（n=60）或多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（n=57）治療，兩組的pCR率分別為18.0%和26.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.70，90% CI為0.39～1.2）。最近的一項(xiàng)薈萃分析比較了BRCA基因突變型乳腺癌患者和BRCA基因野生型患者接受含鉑方案新輔助治療的療效，共納入了7項(xiàng)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，兩組患者的pCR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.459，95% CI為0.95～2.34，P=0.082）。不過，這項(xiàng)薈萃分析納入的BRCA突變患者數(shù)量較少，僅有159例。

共識觀點(diǎn)：對于BRCA基因突變的局部晚期乳腺癌患者，新輔助化療可以選擇應(yīng)用鉑類藥物。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌挽救化療的目的是控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間。治療選擇應(yīng)綜合考慮患者的一般情況、分子分型、既往治療情況（療效、毒性、耐受性）、腫瘤負(fù)荷等方面的因素。晚期乳腺癌的有效化療藥物包括紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類、卡培他濱、長春瑞濱等，常用的含鉑化療方案見表3。

1. 鉑類聯(lián)合靶向治療可作為HER-2陽性乳腺癌挽救治療的優(yōu)選方案：CLEAPATRA試驗(yàn)顯示，對于HER-2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，一線治療在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽方案基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗，可使患者的中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival, PFS）從12.4個月增加至18.5個月，中位OS從40.8個月增加至56.5個月。有Ⅱ期臨床試驗(yàn)分別評估了ⅢB～Ⅳ期HER-2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗和多西他賽基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用順鉑或卡鉑的療效，順鉑組的總反應(yīng)率為79.0%（90% CI為66.0%～89.0%），中位進(jìn)展時間為9.9個月（90% CI為8.3～13.1個月）；卡鉑組的總反應(yīng)率為58.0%（90% CI為44.0%～70.0%），中位進(jìn)展時間為12.7個月（90% CI為8.6～15.5個月）。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，HER-2表達(dá)水平越高的患者，治療效果越明顯。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也表明，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇基礎(chǔ)上加用卡鉑可明顯改善HER-2陽性乳腺癌患者的ORR（52.0%和36.0%， P=0.04）和中位PFS（10.7和7.1個月，P=0.03），且HER-2過表達(dá)者療效更為顯著。

共識觀點(diǎn)：HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療應(yīng)以紫杉類藥物聯(lián)合靶向治療為基礎(chǔ)，增加鉑類藥物的方案也可作為優(yōu)選方案之一。

2. 含鉑方案可作為HER-2陰性乳腺癌的挽救化療方案：化療是HER-2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者的主要治療手段。目前，HER-2陰性乳腺癌的一線化療藥物以蒽環(huán)類、紫杉類藥物為主，化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。對于既往蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的患者，可加用鉑類藥物、卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)TBCRC009研究比較了順鉑和卡鉑單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的臨床療效，二者的ORR分別為32.6%和25.6%。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案相比，多西他賽聯(lián)合順鉑能夠使轉(zhuǎn)移性TNBC患者獲得更好的ORR（63.0%和15.4%，P=0.001），更長的中位PFS（10.9和4.8個月，P＜0.001）和中位OS（32.8和21.5個月，P=0.027）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)CBCSG006研究納入了236例轉(zhuǎn)移性TNBC患者，分別采用順鉑聯(lián)合吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案化療，前者能夠提高總緩解率（64%和49%，P=0.018），延長患者的中位PFS（7.73和6.47個月，P=0.009），但中位隨訪16個月，兩組患者的總生存率相似（41%和42%，P=0.611）。有研究顯示，在蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，應(yīng)用洛鉑治療患者的中位PFS優(yōu)于順鉑治療的患者（13.2和4.7個月，P＜0.001）。我國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了多西他賽聯(lián)合洛鉑與多西他賽聯(lián)合吉西他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，兩組患者的PFS相似。也有臨床試驗(yàn)研究了洛鉑聯(lián)合長春瑞濱治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效，其有效率為42.4%，腫瘤控制率為75.8%，中位緩解期為4個月，提示該方案治療晚期乳腺癌的療效較好，可以考慮將其作為二線治療或挽救化療方案。小樣本臨床觀察顯示，對蒽環(huán)類、紫杉類藥物耐藥的TNBC患者，采用奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱化療的有效率在70%以上。對于一線化療失敗的TNBC患者，可使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行二線化療，在此基礎(chǔ)上加用鉑類藥物也能明顯改善患者的ORR。

共識觀點(diǎn)：鉑類藥物在HER-2陰性乳腺癌中具有較高的有效率，優(yōu)先推薦含鉑方案作為挽救化療的選擇，特別是對于TNBC患者。

3. BRCA基因突變晚期乳腺癌的挽救治療推薦含鉑方案：攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者，其分子分型通常傾向于TNBC。TNT研究納入了未經(jīng)選擇的晚期TNBC患者，比較了卡鉑單藥和多西他賽單藥的臨床療效，發(fā)現(xiàn)二者的ORR、PFS及OS均相似；但在BRCA1/2胚系突變的乳腺癌中，卡鉑組患者獲益顯著高于多西他賽組（ORR：68.0%和33.3%，P=0.03；中位PFS：6.8和4.4個月，P=0.002）。該研究結(jié)果表明，對于BRCA1/2胚系突變的乳腺癌，應(yīng)用卡鉑不失為一種更優(yōu)的臨床選擇。目前，PARP抑制劑聯(lián)合鉑類藥物治療 BRCA 胚系突變型乳腺癌成為了研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案基礎(chǔ)上加用依尼帕利后可使總反應(yīng)率從34%提高至56%，中位PFS從3.6個月提升至5.9個月，中位OS從7.7個月提升至12.3個月，且未顯著增加藥物毒性。然而，在隨后的Ⅲ期臨床研究中，依尼帕利+吉西他濱+卡鉑與吉西他濱+卡鉑治療晚期TNBC乳腺癌相比，OS和PFS均無明顯改善，但在二、三線治療的亞組分析中觀察到了前者的潛在優(yōu)勢。最新的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)BROCADE3研究評估了在卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案的基礎(chǔ)上加用維利帕尼對BRCA基因突變晚期乳腺癌患者的療效，對照組采用卡鉑聯(lián)合紫杉醇以及安慰劑，中位隨訪超過35個月，試驗(yàn)組的中位PFS為14.5個月（90% CI為12.5～17.7個月），對照組為12.6個月（90% CI為10.6～14.4個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.71，90% CI為0.57～0.88，P=0.001 6）。

共識觀點(diǎn)：在BRCA基因突變型乳腺癌的晚期化療中，優(yōu)先推薦應(yīng)用含鉑方案作為一線治療方案。關(guān)于PARP抑制劑與鉑類藥物聯(lián)合治療的療效尚未統(tǒng)一觀點(diǎn)，仍需更多的臨床研究來證實(shí)。

鉑類化療藥物常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等，大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可獲得緩解。

鉑類藥物的不良反應(yīng)以骨髓抑制最為常見，其嚴(yán)重程度與藥物劑量直接相關(guān)，臨床表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞數(shù)量下降等，嚴(yán)重時紅細(xì)胞數(shù)量也會受到影響。針對骨髓抑制的處理措施如下。

1. 在使用鉑類藥物前需評估患者發(fā)生粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。對于高齡、既往接受過放療和化療、已存在粒細(xì)胞減少、感染以及體能狀況差的患者，在治療期間需密切監(jiān)測血象變化，可預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）。目前，臨床上主要通過應(yīng)用G-CSF、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防及糾正白細(xì)胞減少，一般在化療后24～48 h后使用，推薦劑量5 μg·kg-1·d-1。

2. 臨床上應(yīng)用白細(xì)胞介素11或重組人促血小板生長素以提高血小板水平，一般在化療后6～24 h后使用，推薦劑量50 μg·kg-1·d-1。必要時可輸注血小板治療。

3. 當(dāng)患者血紅蛋白水平下降至男性＜110 g/L、女性＜100 g/L時，臨床上可應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素。

由于鉑類藥物可抑制消化道黏膜上皮細(xì)胞的增殖，因此幾乎所有鉑類藥物都會產(chǎn)生不同程度的胃腸道癥狀，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹瀉、腹痛等癥狀，其中順鉑導(dǎo)致的惡心、嘔吐最為常見。針對消化道毒性的處理，通常給予預(yù)防性止吐藥物，以及對癥、營養(yǎng)支持治療，囑患者化療期間注意飲食。止吐藥物主要包括5-羥色胺受體拮抗劑、神經(jīng)激肽受體、多巴胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等。當(dāng)患者出現(xiàn)腹瀉時，應(yīng)及時予以補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)和止瀉治療。嚴(yán)重血性腹瀉患者需停藥。

鉑類藥物中的鉑元素在腎臟中沉積可引起腎毒性，持續(xù)高劑量使用鉑類藥物可造成腎臟不可逆損害。順鉑的腎毒性最為顯著，其次為卡鉑和奈達(dá)鉑，奧沙利鉑和洛鉑的腎毒性均不明顯。因此，腎功能不全的乳腺癌患者應(yīng)避免使用順鉑，可選擇使用奧沙利鉑或洛鉑。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)注意監(jiān)測β2-微球蛋白、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)，動態(tài)觀察腎功能變化，應(yīng)用水化利尿、使用化學(xué)保護(hù)劑氨磷汀或者抗氧化劑有機(jī)硒等方式減低鉑類藥物導(dǎo)致的腎毒性。如果患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭，應(yīng)立即停用順鉑，給予糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡等措施，符合透析指征者需進(jìn)行透析治療。

在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，鉑類藥物也會通過多種機(jī)制引起正常神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡，故而會引起神經(jīng)毒性反應(yīng)，包括外周神經(jīng)毒性、中樞神經(jīng)毒性和植物神經(jīng)毒性等。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率相對較高，主要表現(xiàn)為不同程度的手、足感覺減弱或喪失，有時出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等。在用藥過程中，應(yīng)充分告知患者，并密切追蹤患者的神經(jīng)毒性情況。針對神經(jīng)毒性，可給予加巴噴丁、卡馬西平治療，并合理應(yīng)用維生素B1和維生素B6等藥物，從而緩解患者的神經(jīng)毒性癥狀。

鉑類藥物引起的過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣。全身系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速等，呼吸道癥狀表現(xiàn)為突發(fā)劇烈咳嗽、胸悶、呼吸困難甚至喉痙攣等，皮膚癥狀表現(xiàn)為全身皮膚及顏面的潮紅、皮疹、瘙癢等。預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生的辦法包括降低輸液速度、給予組胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素預(yù)處理等。

鉑類藥物相對少見的不良反應(yīng)還包括發(fā)熱、脫發(fā)、皮疹、口腔潰瘍等，此類反應(yīng)發(fā)生時應(yīng)采取相應(yīng)的辦法對癥處理。

鉑類藥物在晚期乳腺癌化療中應(yīng)用廣泛，并貫穿新輔助治療和晚期治療。在常用化療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鉑類藥物可有效提高臨床療效，改善預(yù)后。鉑類藥物的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道癥狀、腎毒性和神經(jīng)毒性，多種新型鉑類藥物的開發(fā)使其部分不良反應(yīng)得以減輕，為臨床提供了更多選擇。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

 (收稿日期：2020-10-12)