三陰性乳腺癌免疫治療的又一重磅突破

阿非ycfg 2019-11-04

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7月29日KEYNOTE-522公布了其一個主要終點的陽性結果，免疫治療聯合化療對比安慰劑聯合化療顯著提高三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)新輔助治療的pCR率，這是繼IMpassion-130研究后乳腺癌免疫治療領域的又一里程碑性事件。TNBC一直困擾著世界各國臨床醫(yī)生和研究人員，其治療主要依賴傳統的化療，且預后較差，但近年來免疫治療的突破性進展似乎讓人們看到了新希望。因此借此機會，筆者和大家一同來回溯、總結近年來TNBC免疫治療的挑戰(zhàn)與機遇。

三陰性乳腺癌適合免疫治療嗎?

近年來，腫瘤的免疫治療研究突飛猛進，其中備受關注的便是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint blockade,ICB)。ICB包括CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等，其阻斷了腫瘤細胞的免疫逃逸，讓機體自身的免疫功能重新發(fā)揮作用，對非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌和黑色素瘤等多種實體腫瘤療效突出，為許多癌癥患者帶來新的希望。那么三陰性乳腺癌適合免疫治療嗎? 乳腺癌總體的突變負荷低、免疫原性弱，因此免疫治療的研究進展較為緩慢。但HER2+型乳腺癌及TNBC的突變負荷較高且淋巴細胞浸潤比例高，TNBC復旦分型[1]中的免疫調節(jié)型(immunomodulatory,IM)更是具有高免疫原性。因此，對于TNBC，我們嘗試打破免疫耐受，促進免疫應答，可能成為三陰性乳腺癌的一種有效的治療策略。

免疫治療、化療相得益彰

但免疫治療單藥治療的療效不佳。Keynote-086-A[2]入組接受過≥1線系統治療的mTNBC患者，使用PD-1抗體帕博利珠單抗單藥治療，客觀緩解率(objective response rate,ORR)僅為5.3%。Keynote-086-B[3]在此基礎上研究其單藥一線治療PD-L1陽性mTNBC的療效，ORR達到21.4%，提示早期使用免疫治療療效較佳，但盡管如此，單藥治療的中位無進展生存期(progression free survival,PFS)僅2.1個月，并不優(yōu)于傳統化療。未來研究的方向應集中于免疫治療聯合化療/靶向治療的聯合治療策略?；?靶向治療手段可以誘導腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡，同時釋放抗原，在細胞死亡部位促進樹突狀細胞的募集，樹突狀細胞加工處理抗原并促進T細胞的活化，而ICB可以防止腫瘤細胞的免疫逃逸，進一步提高免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力，因此二者聯合能顯示協同效應。這一理論假設已在多項臨床研究中被證實。

IMpassion-130、KEYNOTE-522等大型III期臨床研究的結果振奮人心

IMpassion-130研究[4]是第一項在TNBC中得到陽性結果的免疫治療臨床試驗，也是近十年來TNBC治療的重大突破。共入組902例未經治療的mTNBC，對比阿特珠單抗(PD-L1抗體)+白蛋白紫杉醇組與安慰劑+白蛋白紫杉醇組的療效。結果提示，總人群中試驗組和對照組的PFS分別為7.2個月和5.5個月(HR=0.8,P=0.0025)，而在PD-L1陽性的患者群體中，PFS的差異更明顯，分別為7.5個月和5.0個月(HR=0.62,P<0.0001)。在2019年ASCO 年會上，IMpassion-130進一步更新了總生存期(overall survival,OS)的結果，在PD-L1陽性的患者群體中，試驗組和對照組的中位OS分別為25個月和18個月(HR=0.71,95%CI:0.54-0.91)，治療組較對照組中位OS改善近7個月，中位生存時期首次突破2年的門檻，療效顯著，鼓舞人心。這一研究結果與免疫治療的特點一致，腫瘤的免疫治療能給患者帶來長期的生存獲益和持久的免疫應答，免疫治療臨床試驗的生存曲線都會出現一個“長尾”效應。根據IMpassion-130研究的結果，美國FDA已批準阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療PD-L1陽性的mTNBC患者，同時該治療方案也寫進了NCCN指南。

無獨有偶，關鍵性III期臨床研究KEYNOTE-522[5]也取得了陽性結果，這是乳腺癌免疫治療領域的另一重磅突破。KEYNOTE-522著眼于TNBC的新輔助治療，共入組1174名患者，試驗組接受4周期紫杉醇+卡鉑+帕博利珠單抗而后4周期多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺+帕博利珠單抗的新輔助治療，并在手術后接受9周期帕博利珠單抗的輔助治療。對照組接受接受4周期紫杉醇+卡鉑+安慰劑而后4周期多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺+安慰劑的新輔助治療，并在手術后接受9周期安慰劑的輔助治療。首要聯合終點是病理完全緩解(pathological complete response,pCR)及無事件生存期(event-free survival,EFS)。在剛剛發(fā)布的中期分析中，帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療可以顯著提高pCR率，首要聯合終點之一的EFS仍需等待。這是免疫治療在乳腺癌新輔助治療領域的首次成功，也是繼IMpassion-130研究后乳腺癌免疫治療領域的里程碑性事件。值得注意的是在IMpassion-130研究中，患者的總生存獲益僅在PD-L1陽性患者群體中具有統計學意義，而在KEYNOTE-522研究中，pCR率的獲益不受患者PD-L1狀態(tài)的影響，這讓我們更期待EFS的結果公布。

其他的大型研究包括：新輔助治療領域的IMpassion-031研究，輔助治療領域的SWOG S1418/NRG BR006研究、IMpassion-030研究，晚期治療領域的KEYNOTE-119、KEYNOTE-355、IMpassion131等等。更多相關臨床研究的結果指日可待。

免疫治療的待解決之事

在免疫治療時代前，實體腫瘤的療效評估一般遵循RECIST1.1標準。隨著免疫治療時代的到來，部分患者出現假性進展，這是由于免疫細胞浸潤到腫瘤病灶內引起腫瘤邊緣模糊甚至增大，倘若按照傳統的標準進行判斷，則會判定為進展，進而對患者的治療帶來影響。因此對于免疫治療，我們需要建立新的評價系統。2017年RECIST工作組提出了新的評價標準iRECIST，這一新標準仍需在實踐中不斷修訂完善。

此外，應用ICB后易出現與T細胞激活相關的一系列獨特的免疫相關不良事件(irAEs)，這是由于免疫系統對正常組織過度攻擊所致，常見的如免疫相關性肺炎、甲狀腺功能障礙等。不同的irAE發(fā)生時間不同，一般在用藥后1-6個月內發(fā)生，且可逆。對于1級的患者，先對癥處理，而后視情況決定暫停給藥或者繼續(xù)治療。對于2級的患者，可給予糖皮質激素，停止給藥至恢復至≤1級。對于3-4級的患者則需大劑量糖皮質激素給藥。因此，irAEs也是免疫治療時代臨床醫(yī)師面臨的新困境。

結語

TNBC缺乏雌激素受體、孕激素受體、HER2基因或蛋白的表達，不適用內分泌治療及抗HER2治療，主要的治療方法僅為化療，患者的總體預后差，因此亟需研發(fā)新的治療方法。IMpassion-130研究開啟了對晚期乳腺癌免疫治療的探索之門，KEYNOTE-522研究在新輔助治療階段的陽性結果更是給接下去的各類深入研究帶來了信心。小荷才露尖尖角，希望乳腺癌的免疫治療之路能越走越寬，為患者帶來更多的獲益。