患者，女，62歲，無吸煙史，因一個(gè)月左右的持續(xù)疲勞入院檢查，

PET/CT 示：右下葉肺結(jié)節(jié)增大，雙側(cè)鎖骨上和縱隔淋巴結(jié)腫大以及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移證實(shí) IV-T1bN3M1c 期

支氣管活檢及NGS：2018/03/28 支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下隆突下淋巴結(jié)經(jīng)支氣管活檢顯示低分化肺腺癌，BRAF V600E 和 PD-L1 共表達(dá)腫瘤≥50%

患者入組III期IMpower132 (NCT02657434) 試驗(yàn)，并隨機(jī)分配至免疫聯(lián)合組：4周期的阿替利珠單抗聯(lián)合順鉑+培美曲塞誘導(dǎo)化療，序貫阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞的維持治療。

• 2018 年 4 月 18 日，患者接受第一療程的阿替利珠單抗（1,200 mg）聯(lián)合順鉑/培美曲塞治療，因出現(xiàn)發(fā)熱 (40°C) 和 III 級(jí)胃腸道毒性，所以減少化療劑量，2個(gè)療程后首次行CT 掃描顯示57.3% 的病灶緩解 ，包括 60% 的原發(fā)肺和 56.0% 的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均緩解，整體療效評(píng)估為部分緩解PR。

• 患者后續(xù)行14 個(gè)周期的阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，療效評(píng)估PR。

• 2019年5月9日，因II級(jí)AST 和 ALT 升高，患者行第19周期的阿替利珠單抗單藥維持治療。

• 不幸的是，在 2019 年12 月17 日行第 8 個(gè)周期的阿替利珠單抗維持治療后，患者因出現(xiàn)新的心包積液而疾病進(jìn)展，該患者一線治療的PFS為20 個(gè)月。

2019年12月20日患者行BRAF抑制劑維羅非尼（960 mg bid po）二線治療，2個(gè)周期后病情穩(wěn)定（SD）。不幸的是，5.5 個(gè)月后影像顯示新的左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，疾病繼續(xù)進(jìn)展。NGS 顯示血液的腫瘤突變負(fù)荷 (bTMB) 從診斷時(shí)的 9.63/Mb 降低到 ICPi 后進(jìn)展時(shí)的 3.50/Mb，并在維羅非尼進(jìn)展后反彈至 10.51/Mb。

文中BRAF V600E突變伴PD-L1高表達(dá)的非吸煙的肺癌患者，一線選擇阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療并獲得持久反應(yīng)，PFS為20個(gè)月，該案例為BRAFV600E突變且伴高PD-L1表達(dá)的非吸煙NSCLC患者提供了治療的新視角。有別于EGFR經(jīng)典突變伴PD-L1高表達(dá)人群首選靶向治療的臨床方案，當(dāng)然該結(jié)論還需要更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

該案例中BRAF突變的肺癌患者使用免疫治療也并非想當(dāng)然。對(duì)于BRAF 突變的 NSCLC 的治療策略通常是從黑色素瘤治療方案中引入的。基于IMspire150試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗用于 BRAF V600 不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

• 回顧性的全球多中心的IMMUNOTARGET研究，是迄今為止規(guī)模最大的驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者應(yīng)用免疫治療研究。該研究一共收集到551例患者，包含有KRAS、EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、RET以及ROS1突變隊(duì)列，其中BRAF隊(duì)列中有43例患者，包括V600E突變?yōu)?6例，18例為其他突變。結(jié)果單藥免疫治療BRAF突變的ORR為24.3%，疾病控制率（DCR）為54%，PFS為3.1個(gè)月，OS為13.6個(gè)月，亞組分析顯示吸煙的BRAF突變患者接受免疫治療中位PFS相比非吸煙的患者顯著延長(4.1 vs 1.9 月, P = 0.03)。V600E突變患者接受免疫治療的中位PFS相比其他BRAF突變有縮短趨勢(shì)(1.8 vs 4.1 月, P = 0.20)，可能與V600E突變吸煙比例低有關(guān)。然而該研究中只有5%的肺癌患者一線行免疫治療，近70%的患者都是二線或三線行免疫治療，所以對(duì)于BRAF V600E 非吸煙非小細(xì)胞肺癌患者一線治療中使用免疫治療仍然未知。

• IMAD2（GFPC 01-2018）研究是由法國肺癌組織（GFPC）開展的一項(xiàng)回顧性多中心研究，該研究共納入來自法國21個(gè)中心的107例經(jīng)治的BRAF、HER2、MET突變或RET重排晚期NSCLC患者，這些患者接受免疫治療，其中44例患者伴有BRAF突變（V600突變26例）。亞組分析顯示，BRAF-V600突變的患者ORR為26%、中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS為22.5個(gè)月。BRAF非V600突變的肺癌患者ORR為35%，中位PFS為4.9個(gè)月，中位OS為12.0個(gè)月。

在 免疫/化療 治療NSCLC 臨床隊(duì)列中，聯(lián)合組顯示出比單獨(dú)化療組更長的中位 PFS 或 OS。特別是，試驗(yàn) KEYNOTE-189、IMpower150 和 IMpower130 調(diào)查了先前未治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 患者，也表明聯(lián)合治療優(yōu)于單一化療。此外上述研究中也發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)，免疫聯(lián)合化療I組的 PFS 和 OS 獲益越明顯。這些隊(duì)列和該案例一樣，都是 EGFR/ALK 陰性，以及PD-L1 高表達(dá)。只是IMMUNOTARGET 研究顯示，免疫后線治療BRAF V600E 突變的肺癌患者的中位 PFS 為 1.8 個(gè)月，遠(yuǎn)短于該案例中免疫聯(lián)合化療一線治療BRAF突變的肺癌患者PFS為20個(gè)月。

有趣的是，在該案例中免疫治療進(jìn)展時(shí)TMB下降，這意味著免疫治療耐藥是由于新抗原的喪失而發(fā)生的。同時(shí)在進(jìn)展過程中，在心包積液（新病灶）和血漿中均發(fā)現(xiàn)了 BRAF V600E 突變，所以接受了單藥維羅非尼治療，既往研究顯示，維羅非尼治療100例 BRAF V600 突變 NCSLC 患者的中位 PFS 為 5.2 個(gè)月，該案例的PFS為 5.5 個(gè)月左右。在液體活檢中發(fā)現(xiàn) 維羅非尼治療后 PDGFRa G853D 突變 ; PDGFR 位于 MAPK 通路中 RAS 的上游，在 PDGFRa G853D 突變中觀察到強(qiáng)自磷酸化 PI3KCA、AKT1、PTEN 或 PPP2R1A 突變的存在發(fā)現(xiàn) PI3K 通路的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致BRAF抑制劑耐藥。